ความผิดปกติของช่องโพแทสเซียมในโรคลมชักทางพันธุกรรม

Alfred George, Jr., MD, ประธานและศาสตราจารย์ด้านเภสัชวิทยา Alfred Newton Richards เป็นผู้เขียนนำของการศึกษาที่ตีพิมพ์ใน JCI Insight

นักวิทยาศาสตร์จาก Northwestern Medicine ได้ค้นพบความเชื่อมโยงที่ใช้งานได้ระหว่างสายพันธุ์ของยีนโปแตสเซียมแชนแนลและโรคลมชักในทารกแรกเกิด ตามการศึกษาที่ตีพิมพ์ใน เจซีไอ อินไซต์

ผลการวิจัยแสดงให้เห็นถึงความก้าวหน้าที่สำคัญในการทำความเข้าใจยีน เคซีเอ็นคิว2, ตามที่ Alfred George, Jr., MD, ประธานและ Alfred Newton Richards ศาสตราจารย์ด้านเภสัชวิทยาและผู้เขียนนำของการศึกษานี้

KCNQ2 เป็นหนึ่งในยีนแรกที่เชื่อมโยงกับรูปแบบทางพันธุกรรมของโรคลมบ้าหมู ตัวแปรก่อโรคที่สูญเสียจากการทำงานใน KCNQ2 ทำให้ช่องโพแทสเซียมที่ปิดล้อมด้วยศักย์ไฟฟ้าบกพร่องในเซลล์ประสาท ทำให้เกิดการรบกวนในกระแสไฟฟ้าที่ควบคุมความตื่นตัวของเส้นประสาท เพียงส่วนน้อยของหลักร้อย KCNQ2 ตัวแปรที่ค้นพบในผู้ป่วยโรคลมบ้าหมูได้รับการประเมินตามหน้าที่ โดยตัวแปรส่วนใหญ่จัดอยู่ในประเภท “ตัวแปรที่มีนัยสำคัญไม่แน่นอน” (VUS)

ในการศึกษาปัจจุบัน George พร้อมด้วยผู้เขียนนำ Carlos G. Vanoye, PhD, รองศาสตราจารย์ด้านเภสัชวิทยา, ได้ใช้การบันทึก patch-clamp ที่มีปริมาณงานสูงเพื่อวัดผลกระทบของ 81 KCNQ2 เซลล์รังไข่หนูแฮมสเตอร์จีน เซลล์เหล่านี้ขาดโดยธรรมชาติ เคซีเอ็นคิว2, ช่วยให้นักวิทยาศาสตร์สามารถแนะนำตัวแปรของยีนและวัดการเปลี่ยนแปลงของกระแสที่ไหลผ่านช่องโพแทสเซียม

“ก่อนการศึกษาของเรา วรรณกรรมทั้งหมดมีการกลายพันธุ์เพียง 50 ครั้งเท่านั้นที่ศึกษาผลที่ตามมาจากการทำงาน เราศึกษา 81” จอร์จซึ่งเป็นผู้อำนวยการศูนย์เภสัชพันธุศาสตร์ด้วยกล่าว “สิ่งนี้ช่วยแสดงให้เห็นถึงข้อบกพร่องของโมเลกุลโดยที่ตัวแปรเหล่านี้มีส่วนทำให้เกิดโรคลมชัก”

จาก81 KCNQ2 จากการศึกษาตัวแปรต่างๆ เกือบ 60 ตัวมีความเกี่ยวข้องกับโรคลมบ้าหมู ในขณะที่ส่วนที่เหลือนั้นพบได้น้อยมากในประชากรที่มีสุขภาพดี ตามการระบุของจอร์จ โดยปกติ โพแทสเซียมแชนเนลแต่ละช่องต้องการยีนสองชุดที่มีรหัสสำหรับโปรตีน KCNQ2 และตัวแปรจำนวนมากที่ตรวจสอบคือ “เด่น-เชิงลบ” ฟังก์ชันที่บกพร่องแม้ว่าจะจับคู่กับปกติ KCNQ2 ยีนเป็นพิษไปทั้งช่อง

“หลายตัวแปรเหล่านี้ทำให้สูญเสียการทำงานอย่างมาก” จอร์จกล่าว

ตัวแปรจำนวนน้อยมีความแตกต่างในการทำงานเล็กน้อยเมื่อเทียบกับปกติ KCNQ2ซึ่งบ่งชี้ว่าการค้นพบของพวกเขาในผู้ที่เป็นโรคลมบ้าหมูอาจเกิดขึ้นโดยบังเอิญหรือความผิดปกตินั้นอาจมีอยู่ในเซลล์ประสาทของมนุษย์เท่านั้น สำหรับตัวแปรที่ศึกษาทั้งหมด George และผู้ทำงานร่วมกันวางแผนที่จะแบ่งปันสิ่งที่ค้นพบกับบริษัททดสอบทางพันธุกรรมและอัปเดตรายการใน ClinVar ซึ่งเป็นเอกสารสาธารณะของตัวแปรทางพันธุกรรมที่บริหารงานโดย National Institutes of Health

นอกจากนี้ การทดสอบพรีคลินิกแนะนำว่าผู้ป่วยที่มีตัวแปรบางตัวอาจตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา ezogabine ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA หรือที่เรียกว่าเรติกาไบน์ การให้ยากับเซลล์ที่มีตัวแปรก่อโรคทำให้การทำงานของช่องโพแทสเซียมกลับคืนมาในบางส่วน แต่ผลที่ได้นั้นแปรผันสูงในตัวแปรต่างๆ Ezogabine/retigabine ถูกดึงออกจากตลาดเนื่องจากมีการดูดซึมและผลข้างเคียงน้อย แต่ George กล่าวว่าเขาเชื่อว่าอาจเป็นเครื่องมือที่มีประโยชน์สำหรับผู้ป่วยบางราย KCNQ2 ตัวแปร

“มีทารกและเด็กเล็กที่มีความหลากหลายที่ทำให้เกิดโรคที่อาจเป็นประโยชน์” จอร์จกล่าว “เราต้องการร่วมมือกับบริษัทยาเพื่อตรวจสอบว่าการตอบสนองของตัวแปรต่อเรติกาไบน์ที่เราพบในห้องปฏิบัติการนั้นสอดคล้องกับการตอบสนองทางคลินิกที่สังเกตพบในผู้ป่วยหรือไม่ ซึ่งจะช่วยขับเคลื่อนการรักษาโรคลมบ้าหมูที่แม่นยำไปข้างหน้า”

การศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนโดยสถาบันสุขภาพแห่งชาติ NS108874

(Visited 1 times, 1 visits today)

Be the first to comment

Leave a comment

Your email address will not be published.


*