การตามล่าผู้ร้ายโปรตีนในภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจของ COVID-19

ผู้เชี่ยวชาญกล่าวว่าการวิจัยเกี่ยวกับโปรตีโอมิกส์ได้ระบุเส้นทางสำคัญที่วันหนึ่งอาจตกเป็นเป้าหมายของการพัฒนาการรักษา

เป็นเวลา 2 ปีที่แพทย์และนักวิทยาศาสตร์งงงวยเกี่ยวกับโรคแทรกซ้อนทางหลอดเลือดหัวใจจาก COVID-19 แต่การวิจัยโปรตีโอมิกส์ใหม่ช่วยให้กระจ่างเกี่ยวกับกลไกทางชีววิทยาบางอย่างที่ขับเคลื่อนความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นนี้

ในการศึกษาซึ่งวิเคราะห์โปรตีนที่เข้าข่ายนับพันตัว ผู้วิจัยระบุเส้นทางสำคัญที่กระตุ้นในผู้ป่วยที่เป็นโรคกล้ามเนื้อหัวใจตายจากโรคโควิด-19 ลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือด และหัวใจล้มเหลว การค้นพบของพวกเขาชี้ให้เห็นว่าฟีโนไทป์ของการหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ (SASP) ซึ่งเป็นเครื่องหมายของความชราทางชีววิทยา อาจมีบทบาทสำคัญในความรุนแรงของโรคโควิด-19 และการมีส่วนร่วมของหัวใจ นอกจากนี้ การส่งสัญญาณ activin/TGFβ ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งก่อนหน้านี้เกี่ยวข้องกับภาวะหัวใจล้มเหลว และการปรับลดโปรตีนต้านลิ่มเลือด ADAMTS13 เป็นกระบวนการทางชีววิทยาที่เกี่ยวข้องอย่างยิ่งกับความเครียดและการบาดเจ็บของกล้ามเนื้อหัวใจตายในผู้ป่วย COVID-19

“โปรตีโอมิกส์ในพลาสมาช่วยให้เราสามารถวัดระดับของโปรตีนหลายชนิดที่ไหลเวียนอยู่ในเลือด” นักวิจัยนำ Jason Roh, MD (Massachusetts General Hospital, Boston, MA) อธิบาย “ด้วยการใช้เทคโนโลยีที่พัฒนาโดย SomaLogic เราสามารถตรวจวัดโปรตีนที่วิเคราะห์ได้เกือบ 5,000 รายการในเลือดของผู้ป่วย COVID-19 เป้าหมายของเราในการศึกษาเบื้องต้นนี้คือการพยายามหาข้อมูลเชิงลึกว่าทำไมคนบางคนถึงมีโรคแทรกซ้อนทางหัวใจจากโควิด-19 ในขณะที่คนอื่นๆ ไม่มี นั่นคือจุดเริ่มต้นของเรา สิ่งที่มันและการศึกษาการตรวจสอบติดตามผลเปิดเผยให้เราทราบก็คือ ดูเหมือนว่าจะมีชีววิทยาเฉพาะเจาะจงที่อยู่ภายใต้ภาวะแทรกซ้อนของหัวใจเหล่านี้ ซึ่งที่สำคัญสามารถดำเนินการได้”

การศึกษานำโดย Roh และผู้ตรวจสอบอาวุโส Anthony Rosenzweig, MD (โรงพยาบาล Massachusetts General Hospital) ดำเนินการในช่วงที่ COVID-19 เพิ่มขึ้นครั้งแรกในสหรัฐอเมริกา ในช่วงเวลาที่นักวิจัยพบผู้ป่วยติดเชื้อจำนวนมากที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วยโรคหัวใจ ภาวะแทรกซ้อน “มันไม่ชัดเจนนักว่าทำไมสิ่งเหล่านี้ถึงเกิดขึ้น” Roh กล่าว

เซลล์ชราภาพและอื่น ๆ

การศึกษาโปรตีโอมิกส์ควบคุมกรณีแรกซึ่งเผยแพร่เมื่อวันที่ 4 พฤษภาคมใน JACC: พื้นฐานถึงวิทยาการการแปล, รวมผู้ป่วยที่เป็นผู้ใหญ่ 80 คน (อายุเฉลี่ย 64 ปี, ผู้หญิง 41%) ที่มี biomarker ทางคลินิกและข้อมูล echocardiography ที่ประเมินสำหรับภาวะแทรกซ้อนของหัวใจ การค้นพบที่สำคัญได้รับการตรวจสอบในกลุ่มผู้ป่วยโรคโควิด-19 ที่ 2 จำนวน 305 ราย นอกเหนือจากแบบจำลองในสัตว์ของโควิด-19

การศึกษาโปรตีโอมิกส์เบื้องต้นได้รับการออกแบบมาเพื่อค้นหาว่าโปรตีนในเลือดแตกต่างกันอย่างไรในผู้ป่วยโควิด-19 ที่มีภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจ กับผู้ที่ไม่พบ ซึ่งรวมถึงกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี 26 รายการที่ไม่มี COVID-19, 25 รายการที่มี COVID-19 ในระดับปานกลาง, ครึ่งหนึ่งมีภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจและครึ่งหนึ่งไม่มี และผู้ป่วยที่ติดเชื้อโควิด-19 รุนแรง 29 ราย โดยครึ่งหนึ่งมีภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจในระดับต่ำ และอีกครึ่งหนึ่งมี มีอาการแทรกซ้อนของหัวใจในระดับสูง โควิด-19 ระดับปานกลางหมายถึงการรักษาในโรงพยาบาล ในขณะที่โรคร้ายแรงรวมถึงผู้ป่วยในโรงพยาบาลที่ต้องเข้าไอซียู ผู้เข้าร่วมการศึกษาจะจับคู่ตามอายุ เพศ เชื้อชาติ และโรคร่วม

อันดับแรก นักวิจัยมองหาสิ่งที่แตกต่างในเลือดของผู้ป่วย COVID-19 เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดีและไม่ติดเชื้อ แม้ว่าผู้ป่วยจะมีอายุใกล้เคียงกัน แต่การวิเคราะห์เบื้องต้นของพวกเขาพบว่า SASP วิถีการชราภาพของเซลล์ ซึ่งมักถูกมองว่าเป็นเครื่องหมายของเซลล์ชราภาพ เป็นกระบวนการที่มีความเข้มข้นสูงที่สุดในผู้ป่วยโรคโควิด-19 การวิเคราะห์เพิ่มเติมพบว่ายังเป็นกระบวนการควบคุมที่มีนัยสำคัญที่สุดในผู้ป่วยโควิด-19 ที่มีอาการทางหัวใจ การค้นพบนี้ได้รับการยืนยันในกลุ่มผู้ตรวจสอบความถูกต้อง

Roh กล่าวว่า “สิ่งหนึ่งที่เรามักทำในการศึกษาโปรตีโอมิกขนาดใหญ่เหล่านี้คือสิ่งที่เรียกว่าการวิเคราะห์เส้นทาง ซึ่งช่วยให้เรามองหากระบวนการทางชีววิทยาที่ครอบคลุมซึ่งอาจเปลี่ยนแปลงไปตามโรคได้ “น่าสนใจ เส้นทางที่แสดงความสัมพันธ์ที่สำคัญที่สุดกับความรุนแรงของโรคและภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจในผู้ป่วย COVID-19 คือฟีโนไทป์ของการหลั่งที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ นี่คือชุดของโปรตีนที่หลั่งออกมาจากเซลล์ชราภาพ หรือเซลล์ที่มีกระบวนการหยุดการเจริญเติบโตที่ไม่สามารถย้อนกลับได้และมักเกี่ยวข้องกับความชรา เรารู้ว่าผู้สูงวัยมักจะมีเซลล์ชราภาพมากกว่า แต่การติดเชื้อที่รุนแรงจริงๆ ก็สามารถทำให้เกิดความชราภาพได้เช่นกัน”

อันที่จริง โปรไฟล์การถอดรหัสของปอดจากแฮมสเตอร์ที่ติดเชื้อ SARS-CoV-2 ยังแสดงให้เห็นการเสริมสมรรถนะของ SASP อย่างเห็นได้ชัด การค้นพบที่ยืนยันว่ายีนชราภาพที่เกี่ยวข้องกับอายุเหล่านี้สามารถเปิดใช้งานได้ด้วยการติดเชื้อ SARS-CoV-2

“เป็นเรื่องที่น่าสนใจเพราะหากคุณนำสัตว์เลี้ยงที่มีสุขภาพดีและมีสุขภาพดี และคุณทำให้พวกเขาติดเชื้อ SARS-CoV-2 คุณจะได้รับการแสดงออกของ SASP ที่เพิ่มขึ้นอย่างมาก” Roh กล่าว “เกือบจะเหมือนกับมีความสัมพันธ์แบบสองทิศทางกับ COVID-19 และความชราภาพ เราคิดว่าสาเหตุส่วนหนึ่งที่ผู้สูงอายุมีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคร้ายแรงและภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจสูงขึ้น ก็คือพวกเขาอาจมีภาระการชราภาพสูงขึ้นที่การตรวจวัดพื้นฐาน อย่างไรก็ตาม ในขณะเดียวกัน ไวรัสเองก็สามารถทำให้เกิดกระบวนการชราภาพได้ แม้แต่ในคนที่อายุน้อยกว่าและมีสุขภาพดีกว่า ไม่ว่าเซลล์ในวัยชราเหล่านี้จะยังคงอยู่หลังจากการติดเชื้อครั้งแรกและมีส่วนทำให้เกิดกลุ่มอาการของโควิด-19 เป็นเวลานานหรือไม่นั้นยังไม่ชัดเจน แต่ตอนนี้หลายกลุ่มกำลังมีการสำรวจ”

นอกเหนือจากการวิเคราะห์เส้นทางที่กว้างขึ้นแล้ว นักวิจัยยังมองว่าโปรตีนชนิดใดมีความเกี่ยวข้องอย่างยิ่งกับระดับ troponin T และ NT-proBNP ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ประเมินอาการบาดเจ็บของกล้ามเนื้อหัวใจและหัวใจล้มเหลวตามลำดับ จากการวิเคราะห์โปรตีน 4,996 ชิ้นที่วิเคราะห์ ADAMTS13 เป็นโปรตีนที่มีการควบคุมต่ำที่สุดที่เกี่ยวข้องกับ troponin T ในขณะที่ FSTL3 ซึ่งเป็นเครื่องหมายของการส่งสัญญาณ activin/TGFβ ที่เพิ่มขึ้น เป็นโปรตีนที่มีการควบคุมที่มีนัยสำคัญมากที่สุดที่เกี่ยวข้องกับ NT-proBNP

“สิ่งที่น่าสนใจเป็นพิเศษ” Roh กล่าว “คือ ADAMTS13 เป็นโปรตีเอสแยกปัจจัย von Willebrand ซึ่งทราบกันว่าการสูญเสียการทำงานทำให้เกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดขนาดเล็ก ซึ่งเป็นสิ่งที่เราพบเห็นในหัวใจของผู้ป่วยโรคโควิด-19 ที่มีกล้ามเนื้อหัวใจตาย บาดเจ็บ.”

เส้นทางเป้าหมายด้วยการพัฒนาการบำบัด

สำหรับ Roh การศึกษาของพวกเขาเป็นเรื่องที่น่าตื่นเต้นเพราะกระบวนการทางชีววิทยาทั้งสาม “สมเหตุสมผล” จากการวิจัยในอดีต ระดับ ADAMTS13 ที่ต่ำมีสาเหตุจากการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดขนาดเล็กและการอุดตัน และการส่งสัญญาณ activin/TGFβ ที่เพิ่มขึ้นก็เคยมีส่วนเกี่ยวข้องในการศึกษาภาวะหัวใจล้มเหลวด้วย

สิ่งที่น่าตื่นเต้นพอๆ กันก็คือโอกาสที่กระบวนการเหล่านี้อาจถูกกำหนดเป้าหมายด้วยการรักษาในอนาคตที่สามารถจัดการกับโรคแทรกซ้อนของหัวใจและหลอดเลือดใน COVID-19 โดยเฉพาะ และที่สำคัญคืออาจปรับปรุงผลลัพธ์สำหรับผู้ป่วยเหล่านี้ สารยับยั้ง ADAMTS13 และสารยับยั้ง activin/TGFβ ในปัจจุบันอยู่ระหว่างการพัฒนาสำหรับการบ่งชี้ทางคลินิกอื่นๆ และอาจนำมาใช้ใหม่สำหรับ COVID-19 หากการศึกษาเพิ่มเติมในแบบจำลองพรีคลินิกพิสูจน์ว่ายาเหล่านี้ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ

นอกจากนี้ บทบาทของการชราภาพในกระบวนการของโรคต่างๆ ซึ่งรวมถึง COVID-19 ได้รับการยอมรับมากขึ้นเรื่อยๆ นักวิจัยกำลังเริ่มทดสอบว่าการกำหนดเป้าหมายเซลล์ชราด้วยยาที่เรียกว่า senolytics สามารถปรับปรุงผลลัพธ์ใน COVID-19 ได้หรือไม่ งานนี้ส่วนใหญ่ยังคงอยู่ในขั้นพรีคลินิก แต่บางกลุ่มกำลังเริ่มทดสอบ senolytics เหล่านี้ในผู้ป่วยที่ได้รับการคัดเลือก Roh กล่าว

(Visited 1 times, 1 visits today)

Be the first to comment

Leave a comment

Your email address will not be published.


*