นักวิทยาศาสตร์สำรวจภูมิคุ้มกันวิทยาของ COVID-19

ในการทบทวนล่าสุดที่ตีพิมพ์ใน เวชศาสตร์ภูมิคุ้มกันนักวิจัยสำรวจปฏิสัมพันธ์ระหว่าง coronavirus 2 (SARS-CoV-2) กลุ่มอาการทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรงและโฮสต์ในการพัฒนาของโรค coronavirus 2019 (COVID-19)

การศึกษา: ภูมิคุ้มกันของ SARS-CoV-2  เครดิตภาพ: CROCOTHERY/Shutterstock
การศึกษา: ภูมิคุ้มกันของ SARS-CoV-2 เครดิตภาพ: CROCOTHERY/Shutterstock

พื้นหลัง

ไวรัสโควิด-19 มีลักษณะอาการอักเสบมากเกินไปและแข็งตัวมากเกินไป ซึ่งนำไปสู่โรคปอดบวมและโรคระบบทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง (SARS) ซึ่งเพิ่มการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตในผู้ป่วยโควิด-19

การอักเสบมากเกินไปเกิดจากการแสดงออกของคีโมไคน์และไซโตไคน์ที่มีการอักเสบมากเกินไป – interferons (IFN) I และ III, interleukins (IL)-1, 2, 6, 7, 10, 15, 17, 18, chemokines CC motif ligands ( CCL) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 20 และตัวรับคีโมไคน์ ภาวะเลือดคั่งในเลือดสูงเกิดขึ้นเนื่องจากการยกระดับของไฟบริโนเจน, โปรทรอมบิน, D dimer, ปัจจัย VIII, ปัจจัยฟอน Willebrand (vWF), ปัจจัยเกล็ดเลือด 4 (PF4) และระบบเสริมที่ทำปฏิกิริยามากเกินไป

SARS-CoV-2 เผชิญกับอุปสรรคทางภูมิคุ้มกันหลายอย่าง เช่น การหลั่งเมือกในทางเดินหายใจส่วนบน ซึ่งประกอบด้วยแอนติบอดีต้าน SARS-CoV-2 และโปรตีนต้านไวรัส ต่อมาไวรัสจะบุกรุกเนื้อเยื่อปอดและสามารถแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่น ๆ ตามความรุนแรงของ COVID-19

การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อ SARS-CoV-2 ขึ้นอยู่กับภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการปรับตัวของโฮสต์ มันเกี่ยวข้องกับการเปิดใช้งานการส่งสัญญาณลดหลั่นที่ปล่อยสารต้านไวรัสและกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกัน การกระตุ้นของบีลิมโฟไซต์และทีลิมโฟไซต์ [cluster of differentiation (CD8 and CD4)] สร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ควบคุมโดยร่างกาย/แอนติบอดีและที่อาศัยเซลล์ ตามลำดับ การเปลี่ยนจากการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดเป็นการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับได้เกิดขึ้นโดยเซลล์ที่สร้างแอนติเจน (APC) เป็นเซลล์ทีลิมโฟไซต์

โปรไฟล์ภูมิคุ้มกันของโควิด-19 แสดงให้เห็นระดับที่เพิ่มขึ้นของไซโตไคน์ แกรนไซม์ เพอร์ฟอริน นิวโทรฟิล โมโนไซต์ (เซลล์เดนไดรต์และมาโครฟาจ) และระดับของลิมโฟไซต์และเบโซฟิลที่ลดลง นอกจากนี้ การตอบสนองของ Helper T (Th 1,17) ที่เพิ่มขึ้นและการตอบสนองทางร่างกายของ B ที่มีสื่อกลาง Th2 ที่มีระดับการควบคุมของ T เซลล์ที่เปลี่ยนแปลงจะถูกสังเกตพบ การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของ Humoral ประกอบด้วยแอนติบอดี IgA (sIgA) ที่มีสารคัดหลั่งสูง และ seroconversion ของ IgG และ IgM ในระยะแรกและระยะหลังของ COVID-19 ทีลิมโฟไซต์ยังแยกความแตกต่างออกเป็นเซลล์หน่วยความจำเพื่อต่อสู้กับการติดเชื้อซ้ำ

ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง SARS-CoV-2 กับโฮสต์

การควบคุมเชิงลบของเอ็นไซม์ที่ทำให้เกิด angiotensin-converting 2 (ACE2) จะเปลี่ยนแปลงความสมดุลของระบบ renin-angiotensin (RAS) และสารอื่นๆ ที่ประมวลผลโดย ACE2 เช่น apelin และ bradykinin (BK) โดยส่งผลให้ระดับ angiotensin II (Ang II) เพิ่มขึ้น ACE2 แสดงออกโดยอวัยวะหลายอย่าง เช่น ปอด (โดยเฉพาะเซลล์ประเภท II ของเยื่อบุผิวถุงลม) หัวใจ ลำไส้ สมอง ไต และอัณฑะ สิ่งนี้อธิบายสเปกตรัมของอาการแสดงทางคลินิกที่สังเกตพบในผู้ป่วยโรคโควิด-19 ระดับรุนแรง

Apelin (APLN) เป็นลิแกนด์ของตัวรับ apelin (APJ) และระบบ APLN-APJ ควบคุม RAS เพิ่มระดับ ACE2 และเพิ่มการผลิตไซโตไคน์ในการป้องกัน ระดับ APLN ที่ลดลงนั้นสัมพันธ์กับความก้าวหน้าของ COVID-19 ในทางตรงกันข้าม ระดับฮีสตามีนที่เพิ่มขึ้นนั้นสัมพันธ์กับไซโตไคน์ที่มากเกินไปในโควิด-19 นอกจากนี้เอนโดพลาสมิกเรติคูลัม aminopeptidases 1 และ 2 (ERAP1 และ ERAP2) ยังควบคุม RAS โดยการแปลง Ang II เป็น Ang III และ IV เพื่อผลิตผลต้านการอักเสบ

การแสดงออกของ BK มากเกินไปใน COVID-19 ถูกกระตุ้นโดยระบบ kinin kallikrein (KKS) และนำไปสู่การสร้างเปปไทด์ desArg 9-BK (DABK) ACE และ ACE2 ปิดใช้งาน BK และ DABK ตามลำดับ ระดับ BK ที่เพิ่มขึ้นมีส่วนทำให้เกิดอาการบวมน้ำที่ปอดและอาการไอในผู้ป่วย COVID-19 DABK เพิ่มการซึมผ่านของหลอดเลือดและการอักเสบ

โดเมนการจับรีเซพเตอร์ (RBD) ของโปรตีนขัดขวาง SARS-CoV-2 (S) ผ่านการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างทางโครงสร้าง ซึ่งเผยให้เห็นบริเวณการจับและด้วยเหตุนี้จึงเอื้อต่อการจับ S-ACE2 SARS-CoV-2 จับกับโดเมนปลาย N (NTD) ของ ACE2 โดยเฉพาะสำหรับการหลอมรวมของไวรัสไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งเป็นการปูทางสำหรับการถ่ายทอดทางพันธุกรรมไปยังโฮสต์ กรดไรโบนิวคลีอิกของไวรัส (RNA) ประกอบเป็นโปรตีนโครงสร้างและถูกปลดปล่อยออกนอกเซลล์โดยเอ็กโซไซโทซิสเพื่อเข้าสู่เซลล์เจ้าบ้านอีกเซลล์หนึ่ง ด้วยเหตุนี้ การจำลองแบบของไวรัสจึงยังคงเกิดขึ้น Heparan sulfate (HS) เป็นตัวรับร่วมที่ช่วยเพิ่มการจับ S-ACE2 การบุกรุกของไวรัสยังได้รับการปรับปรุงโดยอินทิกริน (เช่น อินทิกริน β1), รีเซพเตอร์นิวโรปิลิน-1 (NRP-1) และ CD147, CD209 และ CD209L

อย่างไรก็ตาม SARS-CoV-2 ต้องการโปรตีเอส เช่น โปรตีเอสซีรีนทรานส์เมมเบรน (TMPRSS2,4) และฟิวรินเพื่อกระตุ้น S ในกรณีของ TMPRSS ไม่เพียงพอ ไวรัส S จะถูกกระตุ้นโดย cathepsins L และ B หลังจาก S แตกแยก ‘C- end rule’ (CendR) ไซต์ของไวรัสโต้ตอบกับ NRP-1 เพื่อเพิ่มการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ภาวะโลหิตจางในโรคโควิด-19 อาจเกิดจากการแสดงออกของ NRP-1 มากเกินไปในเซลล์เยื่อบุผิวรับกลิ่น

Disintegrin และ metalloprotease 17 (ADAM-17) ควบคุมระดับของ TNF-α ปัจจัยการเจริญเติบโต โมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์ และตัวรับ มันแยก ACE2 ออกในพื้นที่ที่ละลายน้ำได้เพื่อยับยั้งการเข้าสู่ไวรัส ปัจจัยต่างๆ เช่น ตัวรับค่าโทร (TLR) และตัวรับ Ang II type I (AT1) ควบคุมการแสดงออกของ ADAM-17

การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและการส่งสัญญาณลดหลั่นในการติดเชื้อ SARS-COV-2

ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติคือการป้องกันเบื้องต้นจาก SARS-CoV-2 RNA ของไวรัสและโปรตีนทำหน้าที่เป็นรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMPs) และสารที่เกี่ยวข้องที่หลั่งออกมาเพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของเซลล์หรือความเครียดทำหน้าที่เป็นรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs) DAMP ถูกระบุโดยตัวรับการรู้จำรูปแบบ (PRR) เช่น TLR-2,3,4,7 ที่ควบคุมระดับ TNF-α และ IL-6 ในทำนองเดียวกัน ยีน I (RIG-I) ที่กระตุ้นด้วยกรดเรติโนอิก (RIG-I) จะจำกัดการจำลองแบบของไวรัสโดยการตรวจหา RNA ของไวรัส ระดับของ IFN I และ III ถูกควบคุมโดยโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับความแตกต่างของเมลาโนมา 5 (MDA5) และห้องปฏิบัติการของโมเลกุลพันธุกรรมและสรีรวิทยา 2 (LGP2) ที่ปล่อยออกมาจากการกระตุ้นของตัวรับ RIG-like (RLR)

SARS-CoV-2 กระตุ้นโปรตีน 1 ที่มีโดเมนโอลิโกเมอไรเซชันที่จับกับนิวคลีโอไทด์ (NOD1) และรีเซพเตอร์คล้าย NOD ที่มีโดเมนไพริน 3 (NLRP3) ซึ่งนำไปสู่การแสดงออกที่มากเกินไปของ caspase 1-mediated IL-1β 18 ในการจดจำไวรัสที่ใช้ PRR นั้น คีโมไคน์ อินเตอร์เฟอรอน และไซโตไคน์จะถูกคัดหลั่งเพื่อกำจัดไวรัส รีเซพเตอร์ที่จับกับ PAMP มีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนตอบสนองปฐมภูมิที่แยกจากมัยอีลอยด์ 88 (MyD88) ซึ่งโต้ตอบกับ TLR, อินเตอร์เฟอรอน-b ที่เหนี่ยวนำให้เกิดอะแด็ปเตอร์ที่มีโดเมน TIR (TRIF) และโปรตีนส่งสัญญาณต้านไวรัสของไมโทคอนเดรีย (MAVS) โปรตีนกระตุ้นวิถี NF-kb และปัจจัยการถอดรหัสควบคุมของอินเตอร์เฟอรอน (IRF 3 และ 7) สำหรับการผลิตไซโตไคน์

IFNs กระตุ้น Janus kinase/สัญญาณทรานสดิวเซอร์และตัวกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณการถอดรหัส (JAK/ STAT) และยีนที่เหนี่ยวนำโดย IFN (ISG) สำหรับการออกฤทธิ์ต้านไวรัส กรอบการอ่านแบบเปิด (ORF 3a, 6 และ 9b) โปรตีนยับยั้งการแสดงออกของ IFN และการเคลื่อนย้ายนิวเคลียร์ STAT ซึ่งจำกัดการแสดงออกของ ISG

โดยรวมแล้ว การทบทวนนี้ชี้ให้เห็นถึงภูมิคุ้มกันวิทยาของโควิด-19 และเน้นย้ำถึงโมเลกุลทางภูมิคุ้มกันหลายอย่าง เช่น HS, TMPRSS2, IL6, DABK และ TLR4 ที่สามารถใช้เป็นเป้าหมายในการรักษา SARS-CoV-2 ได้

.

(Visited 4 times, 1 visits today)

Be the first to comment

Leave a comment

Your email address will not be published.


*