นักวิจัยพบปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่งเป็นอันดับแรกสำหรับโรคไบโพลาร์

สรุป: สายพันธุ์ที่หายากของยีน AKAP11 เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดโรคไบโพลาร์หลายเท่า ทำให้เป็นยีนปัจจัยเสี่ยงที่แข็งแกร่งที่สุดสำหรับโรคไบโพลาร์ที่ระบุถึงปัจจุบัน

แหล่งที่มา: สถาบันกว้าง

การรักษาหลักสำหรับโรคไบโพลาร์หรือลิเธียมได้รับการอนุมัติเมื่อครึ่งศตวรรษก่อน แต่ไม่ได้ช่วยผู้ป่วยทุกรายและมีผลข้างเคียงที่สำคัญ มีความคืบหน้าเพียงเล็กน้อยในการหาวิธีรักษาที่ดีขึ้น ส่วนหนึ่งเป็นเพราะนักวิทยาศาสตร์ไม่เข้าใจอย่างถ่องแท้ว่าอาการนี้เกิดขึ้นได้อย่างไร หรือลิเธียมจะปรับปรุงอาการอย่างไรเมื่อออกฤทธิ์

การศึกษาทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยโรคสองขั้วหลายพันคนได้เปิดเผยข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับรากฐานของโมเลกุลของเงื่อนไข

นำโดยนักวิทยาศาสตร์ที่ Stanley Center for Psychiatric Research ที่ Broad Institute of MIT และ Harvard ซึ่งร่วมมือกับเพื่อนร่วมงานทั่วโลก ความพยายามระบุยีนที่เรียกว่า AKAP11 ว่าเป็นปัจจัยเสี่ยงที่แข็งแกร่งสำหรับทั้งโรคสองขั้วและโรคจิตเภท

การค้นพบนี้อาจให้เบาะแสเกี่ยวกับวิธีการทำงานของลิเธียม เนื่องจากโปรตีน AKAP-11 เป็นที่รู้จักว่ามีปฏิกิริยากับวิถีโมเลกุลที่ดัดแปลงโดยยา แม้ว่าจะมีการค้นพบความหลากหลายทางพันธุกรรมทั่วไปของผลกระทบเล็กน้อย AKAP11 เป็นยีนแรกที่พบว่ามีผลกระทบอย่างมากต่อความเสี่ยงโรคสองขั้ว

ผลลัพธ์นี้ได้เริ่มต้นการวิจัยใหม่ที่ Broad เพื่อศึกษาความผิดปกติในเซลล์และสัตว์เพิ่มเติม โดยเน้นที่กลไกระดับโมเลกุลที่สามารถนำไปสู่การระบุ biomarkers เพื่อจับคู่ผู้ป่วยด้วยการรักษาและพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่

การศึกษาปรากฏใน พันธุศาสตร์ธรรมชาติ.

“งานนี้น่าตื่นเต้นเพราะเป็นครั้งแรกที่เรามียีนที่มีการกลายพันธุ์ขนาดใหญ่สำหรับโรคสองขั้ว” สตีเวน ไฮแมน ผู้อำนวยการศูนย์วิจัยจิตเวชสแตนลีย์ สมาชิกหลักของ Broad และ Harvard University Distinguished กล่าว บริการศาสตราจารย์ด้านสเต็มเซลล์และชีววิทยาเชิงปฏิรูป

“นี่เป็นขั้นตอนสำคัญที่นำไปสู่การวิจัยเกี่ยวกับกลไกการเกิดโรค ซึ่งตลอดประวัติศาสตร์ของการแพทย์ได้รับรองผลการรักษาที่ประสบความสำเร็จ”

เรียนใหญ่ มีผลใหญ่

โรคไบโพลาร์เป็นโรคทางอารมณ์ที่รุนแรงและถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ ซึ่งส่งผลกระทบต่อประชากรประมาณ 1 เปอร์เซ็นต์ และมักเริ่มในวัยผู้ใหญ่ตอนต้น ความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับรากทางชีวภาพของสภาพอาจนำไปสู่การรักษาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นซึ่งสามารถปรับปรุงคุณภาพชีวิตได้

นักวิทยาศาสตร์ในศูนย์สแตนลีย์ร่วมมือกับเพื่อนร่วมงานทั่วโลกใน Bipolar Exome Consortium เพื่อระบุความแตกต่างที่หายากในลำดับดีเอ็นเอที่เปลี่ยนแปลงโปรตีนด้วยความหวังว่าจะค้นพบโปรตีนที่ส่งผลกระทบอย่างมากต่อความเสี่ยงต่อโรค แม้ว่าการกลายพันธุ์ที่หายากอาจเกิดขึ้นในผู้ป่วยส่วนน้อยเท่านั้น แต่ผลกระทบที่รุนแรงต่อความเสี่ยงของโรคหมายความว่าพวกเขาสามารถให้ความกระจ่างแก่กลไกทางชีววิทยาที่เกี่ยวข้องกับสภาพได้

วันหนึ่ง ข้อมูลเชิงลึกเหล่านี้อาจนำไปสู่แนวทางใหม่ในการรักษาโรคที่ทำให้อาการดีขึ้นในหลายๆ คน แม้กระทั่งผู้ที่ไม่มีการกลายพันธุ์ที่หายาก

นักวิจัยเริ่มต้นโดยการเปรียบเทียบ exomes หรือส่วนการเข้ารหัสโปรตีนของจีโนมของคนประมาณ 14,000 คนที่เป็นโรคอารมณ์สองขั้วกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี 14,000 คน ผู้ที่เป็นโรคนี้มีแนวโน้มที่จะมียีนที่หลากหลายซึ่งส่งผลให้มีโปรตีนที่บกพร่องและถูกตัดทอนอย่างผิดปกติ

ตัวแปรเหล่านี้บางตัวอยู่ในยีนที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงต่อโรคจิตเภท ซึ่งเป็นโรคทางจิตขั้นรุนแรงอีกโรคหนึ่งที่มักเริ่มหลังวัยรุ่น

ทีมต่อไปได้รวมผลการศึกษาขนาดใหญ่ที่ดำเนินการโดยกลุ่ม Schizophrenia Exome Sequencing Meta-analysis (SCHEMA) พวกเขารวมลำดับของผู้ที่เป็นโรคจิตเภทจำนวน 24, 000 คนที่เข้าร่วมในการศึกษา SCHEMA กับคน 14, 000 คนที่เป็นโรคสองขั้วและเปรียบเทียบลำดับจีโนมในผู้ที่มีสภาวะกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี

การวิเคราะห์นี้เผยให้เห็นรูปแบบการตัดทอนโปรตีนที่หายากในยีน AKAP11 ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคหลายเท่า ทำให้เป็นปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่งที่สุดที่พบในโรคสองขั้วจนถึงปัจจุบัน

Benjamin Neale ผู้เขียนอาวุโสกล่าวว่า “ตัวแปร AKAP11 ไม่ได้มีส่วนทำให้เกิดความเสี่ยงมากนักในหมู่ประชากรทั้งหมด แต่คุณค่าที่แท้จริงคือสิ่งที่เปิดเผยเกี่ยวกับรากเหง้าของโรค และนั่นเป็นเหตุผลว่าทำไมเราจึงมุ่งความสนใจไปที่สิ่งเหล่านี้” ผู้อำนวยการด้านพันธุศาสตร์ของศูนย์สแตนลีย์และผู้อำนวยการโครงการพันธุศาสตร์การแพทย์และประชากรที่ Broad ซึ่งเขาเป็นสมาชิกสถาบันด้วย

นีลยังเป็นรองศาสตราจารย์ในหน่วยวิเคราะห์และพันธุศาสตร์การแปลที่โรงพยาบาล Massachusetts General Hospital และรองศาสตราจารย์ด้านการแพทย์ที่ Harvard Medical School และเขาได้ร่วมเป็นผู้นำการศึกษากับ Duncan Palmer ผู้เขียนคนแรกซึ่งเป็นเพื่อนดุษฎีบัณฑิตในห้องทดลองของ Neale

ผลิตภัณฑ์โปรตีนของ AKAP11 ทำปฏิกิริยากับโปรตีนอีกชนิดหนึ่งที่เรียกว่า GSK3B ซึ่งเป็นเป้าหมายระดับโมเลกุลของลิเธียมซึ่งเป็นกลไกที่มีศักยภาพของประสิทธิภาพ ดังนั้น การค้นพบนี้จึงเสนอเบาะแสที่น่าสนใจเกี่ยวกับผลกระทบของลิเธียมในร่างกาย ซึ่งอาจช่วยให้กระจ่างเกี่ยวกับการกระทำของลิเธียม และนำไปสู่การระบุเป้าหมายการรักษาอื่นๆ

ดูสิ่งนี้ด้วย

นี่คือการ์ตูนของผู้ชายที่ดูน่ากลัวที่กำลังวิ่ง

รุ่นใหม่ รุ่นใหม่

เพื่อสำรวจผลกระทบระดับโมเลกุลและพฤติกรรมของยีน AKAP11 ที่ค้นพบในการศึกษานี้ นักวิจัยของ Stanley Center กำลังสร้างแบบจำลองเซลล์และสัตว์ซึ่งมีรูปแบบที่เปลี่ยนแปลงไปของยีน

ตัวแปรที่ตัดทอนทำให้ยีนหนึ่งสำเนาในจีโนมไม่ทำงานอย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งอาจตัดความอุดมสมบูรณ์ของโปรตีน AKAP-11 ลงครึ่งหนึ่ง แบบจำลองที่มีตัวแปรทางพันธุกรรมเช่นนี้ และการเปลี่ยนแปลงของโปรตีนที่ผลิตขึ้นนั้น สร้างได้ง่ายกว่าในห้องปฏิบัติการมากกว่าแบบจำลองที่เกี่ยวข้องกับโรคทั่วไปที่เกิดขึ้นในส่วนที่ไม่เข้ารหัสของจีโนมและมีผลไม่ชัดเจนต่อการทำงานของโปรตีน

เป็นครั้งแรกที่นักวิทยาศาสตร์จะสามารถใช้แบบจำลองการวิจัยที่มีรูปแบบเดียวกันซึ่งพบว่าเพิ่มความเสี่ยงในมนุษย์ได้อย่างชัดเจน

นี่แสดงให้เห็นจุดเริ่มต้นเหนือเมฆสีเทาบางส่วน
การศึกษาทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยโรคสองขั้วหลายพันคนได้เปิดเผยข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับรากฐานของโมเลกุลของเงื่อนไข เครดิต: Susanna Hamilton, Broad Communications

นักวิจัยยังสำรวจด้วยว่า AKAP-11 หรือพันธมิตรระดับโมเลกุลรายใดรายหนึ่งสามารถทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับเงื่อนไขนี้ เพื่อช่วยในการวินิจฉัยหรือช่วยให้แน่ใจว่าการทดลองทางคลินิกในอนาคตรวมถึงผู้ป่วยที่น่าจะได้รับประโยชน์จากการรักษาโดยเฉพาะมากที่สุด

นักวิจัยและเพื่อนร่วมงานตั้งเป้าที่จะสรรหาผู้ป่วยโรคสองขั้วมากขึ้นสำหรับการศึกษาขนาดใหญ่ที่สามารถเปิดเผยปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมได้มากขึ้น

“ในอุดมคติแล้ว เราต้องการค้นหาตัวแปรความเสี่ยงทั่วทั้งจีโนม ซึ่งจะทำให้เรามีโอกาสที่ดีที่สุดในการรักษาทุกคน” ไฮแมนกล่าว

“นี่เป็นครั้งแรก และเราหวังว่าเราจะพบปัจจัยทางพันธุกรรมอีกมากมาย ต้องใช้การจัดลำดับ exome เป็นจำนวนมาก แต่ก็น่าตื่นเต้นมาก”

เกี่ยวกับข่าวการวิจัยทางพันธุกรรมและโรคสองขั้วนี้

ผู้เขียน: Leah Eisenstadt
แหล่งที่มา: สถาบันกว้าง
ติดต่อ: Leah Eisenstadt – Broad Institute
ภาพ: รูปภาพนี้ให้เครดิตกับ Susanna Hamilton, Broad Communications

งานวิจัยต้นฉบับ: ผลการวิจัยจะปรากฏใน พันธุศาสตร์ธรรมชาติ

(Visited 1 times, 1 visits today)

Be the first to comment

Leave a comment

Your email address will not be published.


*