ตัวแปรทางพันธุกรรมของมะเร็งเม็ดเลือดขาวในวัยเด็กที่มีความเสี่ยงสูงเปิดเผย

Feng Yue, PhD, Duane และ Susan Burnham ศาสตราจารย์ด้านการแพทย์ระดับโมเลกุลและผู้อำนวยการ Center for Cancer Genomics ที่ Lurie Cancer Center เป็นผู้เขียนอาวุโสของการศึกษาที่ตีพิมพ์ใน Nature Methods

ตัวแปรทางพันธุกรรมที่เปลี่ยนนิวคลีโอไทด์คู่เบสเพียงคู่เดียวเพิ่มความเสี่ยงอย่างมากต่อมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันกลุ่มลิมโฟบลาสติกเฉียบพลันในวัยเด็ก (ALL) ที่มีความเสี่ยงสูงตามผลการศึกษาของ Northwestern Medicine ที่ตีพิมพ์ใน พันธุศาสตร์ธรรมชาติ.

Feng Yue, PhD, the Duane และ Susan Burnham ศาสตราจารย์ด้านการแพทย์ระดับโมเลกุลและผู้ร่วมวิจัยอาวุโสของการศึกษากล่าวว่าการติดตามเส้นทางที่ทำให้เกิดมะเร็งนี้เป็นเทมเพลตสำหรับการศึกษาในอนาคตของมะเร็งประเภทอื่น ๆ เช่นกัน

“ในการศึกษานี้ เราค้นพบว่าการแปรผันของยีนที่สืบทอดมานั้นควบคุม oncogenes ทั้งหมดที่รู้จักกันได้อย่างไรผ่านการโต้ตอบกัน” Yue ซึ่งเป็นรองศาสตราจารย์ด้านชีวเคมีและอณูพันธุศาสตร์แห่งพยาธิวิทยาและผู้อำนวยการศูนย์จีโนมมะเร็งที่ ศูนย์มะเร็งครบวงจร Robert H. Lurie แห่งมหาวิทยาลัย Northwestern “ถ้าเราสามารถจัดการเส้นทางนี้ได้ เราก็สามารถป้องกันการพัฒนาของมะเร็งได้”

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสติกเฉียบพลันในเด็ก (ALL) เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวที่พบได้บ่อยที่สุดในเด็ก การมีส่วนร่วมทางพันธุกรรมในวัยเด็ก ALL ได้รับการระบุก่อนหน้านี้แล้ว แต่การกลายพันธุ์ที่นำไปสู่ประเภทย่อย – เช่น “Ph-like” ALL ที่ร้ายแรงกว่า – ส่วนใหญ่ยังไม่ได้รับการพิจารณา

ในการศึกษาปัจจุบัน ผู้วิจัยที่ Feinberg และโรงพยาบาล St. Jude Children’s Research Hospital ได้ทำการจัดลำดับยีนในเด็กมากกว่า 5,000 คนที่เป็นโรค ALL โดยระบุการกลายพันธุ์ที่ไม่ได้เข้ารหัสซึ่งมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของ Ph-like ALL

เนื่องจากตัวแปรทางพันธุกรรมนี้ไม่มีการเข้ารหัส นักวิทยาศาสตร์จำเป็นต้องตรวจสอบว่ายีนใดที่ยีนควบคุมและมีส่วนทำให้เกิดมะเร็งได้อย่างไร Yue และผู้ร่วมงานของเขาได้แสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ได้สร้างตัวเอนแฮนเซอร์ที่ทำงานอยู่ ซึ่งเป็นองค์ประกอบในการควบคุมทางพันธุกรรมที่มีอิทธิพลต่อเป้าหมายของมันจากตำแหน่งที่อยู่ห่างไกลออกไปหลายพันแห่ง

จากการทดลองทางชีวเคมีต่อเนื่องกันหลายรอบ ผู้เขียนได้แสดงให้เห็นว่าเอนแฮนเซอร์ที่สร้างขึ้นใหม่นี้สามารถเพิ่มการถอดรหัสของยีนได้อย่างมีนัยสำคัญ GATA3ซึ่งเป็นปัจจัยที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่าสามารถควบคุมยีนอื่นๆ ได้อีกมากมาย ในสถานการณ์เฉพาะนี้ GATA3 upregulates คู่ของ oncogenes ที่รู้จัก: CRLF2 และ JAK-STAT.

GATA3 เป็นตัวกลางระหว่างตัวแปรที่เป็นอันตรายกับเนื้องอก” Yue ซึ่งเป็นผู้อำนวยการศูนย์วิเคราะห์ระดับโมเลกุลขั้นสูงของสถาบันเพื่อปัญญาเสริมในการแพทย์กล่าว เป็นที่ทราบกันดีว่าเนื้องอกมะเร็งเหล่านี้ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์และการเติบโตของมะเร็ง ช่วยอธิบายว่าทำไมชนิดย่อยคล้าย Ph จึงเป็นอันตรายถึงชีวิตมากกว่าเมื่อเทียบกับรูปแบบอื่นๆ ของ ALL

แผนผังเส้นทางนี้จะช่วยในการออกแบบการบำบัดในอนาคตได้ Yue กล่าว โดยเฉพาะตั้งแต่การกำหนดเป้าหมายโดยตรง GATA3 สำหรับการยับยั้งหรือจัดการสารเพิ่มประสิทธิภาพของมันผ่านการแก้ไขจีโนม CRISPR/Cas9 อาจปิดการใช้งานทั้งเนื้องอกในต่อมน้ำเหลือง ซึ่งเป็นแนวทางการศึกษาที่มีแนวโน้มดี

นอกจากนี้ การใช้หน้าจอทางพันธุกรรมขนาดใหญ่เพื่อระบุการกลายพันธุ์ที่มีอิทธิพลเป็นรูปแบบที่สามารถใช้ในมะเร็งประเภทอื่น ๆ เนื่องจากหลายคนมีแนวโน้มที่จะมีกลไกทางพันธุกรรมที่คล้ายคลึงกันซึ่งให้โอกาสในการรักษาตามข้อมูลของ Yue

“จีโนมมนุษย์มีคู่เบส 3 พันล้านคู่ และสิ่งที่เราแสดงให้เห็นที่นี่คือความแตกต่างของคู่เบสหนึ่งคู่สามารถมีอิทธิพลต่อวิถีที่ทำให้เกิดโรคนี้ได้ ไม่น่าเชื่อ” Yue กล่าว “มีสายพันธุ์ทั่วไปอื่น ๆ อีกหลายพันชนิดที่เกี่ยวข้องกับโรคและลักษณะต่าง ๆ ของมนุษย์ กรอบการทำงานดังกล่าวสามารถนำไปใช้กับมะเร็งชนิดอื่นๆ ได้เช่นกัน”

Yu Luan, PhD, นักวิจัยดุษฎีบัณฑิตในห้องปฏิบัติการ Yue เป็นผู้เขียนร่วมในการศึกษานี้

Leonidas Platanias, MD, PhD, Jesse, Sara, Andrew, Abigail, Benjamin และ Elizabeth Lurie ศาสตราจารย์ด้านเนื้องอกวิทยาและผู้อำนวยการ Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center ของ Northwestern University เป็นผู้ร่วมวิจัย

การศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนโดยสถาบันสุขภาพแห่งชาติ 1R35GM124820, R01HG009906, U01CA200060 และ R24DK106766

(Visited 1 times, 1 visits today)

Be the first to comment

Leave a comment

Your email address will not be published.


*