การค้นพบความหลากหลายทางพันธุกรรมที่จูงใจผู้คนให้ติดเชื้อไวรัสโควิด-19 อย่างมีนัยสำาคัญ

ได้โปรดแนะนำตัวเอง บอกเราเกี่ยวกับภูมิหลังของคุณในด้านสารสนเทศทางการแพทย์ และอะไรเป็นแรงบันดาลใจให้การวิจัยล่าสุดของคุณในการระบุตัวแปรอิสระที่มีแนวโน้มว่าจะเป็น COVID-19 ที่สำคัญ?

ฉันชื่อ Erola Pairo-Castineira และฉันเป็นนักวิจัยหลังปริญญาเอกที่เชี่ยวชาญด้านพันธุศาสตร์ทางสถิติในห้องทดลองของศาสตราจารย์ Baillie ที่มหาวิทยาลัยเอดินบะระ

ฉันสนใจความแตกต่างของลำดับ DNA ระหว่างผู้คน และผลกระทบที่มีต่อการเจ็บป่วยของคุณเมื่อติดเชื้อ SARS-CoV-2 คนส่วนใหญ่ไม่มีอาการหรือมีอาการเล็กน้อยเมื่อติดเชื้อ ในขณะที่บางคนต้องรักษาตัวในโรงพยาบาล และอีกสองสามคนต้องเข้ารับการรักษาใน ICU เพื่อรับเครื่องช่วยหายใจ แม้ว่าปัจจัยบางอย่าง เช่น อายุและเพศจะส่งผลต่อความโน้มเอียงที่จะติดเชื้อโควิด-19 ขั้นวิกฤต แต่ก็มีความแตกต่างกันแม้กระทั่งในผู้ที่มีอายุ เพศ และตัวแปรอื่นๆ ที่ส่งผลต่อความรุนแรงของโควิด-19

การวิจัยของเรามีจุดมุ่งหมายเพื่อค้นหาปัจจัยทางพันธุกรรมที่อาจจูงใจให้เกิด COVID-19 ที่สำคัญและเรียนรู้ว่า COVID-19 ส่งผลกระทบต่อเซลล์ในร่างกายอย่างไร วัตถุประสงค์หลักของโครงการคือการค้นหาเส้นทางทางชีวภาพที่มีอิทธิพลต่อ COVID-19 ที่สำคัญเพื่อให้สามารถค้นหาเป้าหมายที่ใช้ยาได้ซึ่งอาจเป็นประโยชน์ต่อทุกคน

คำว่า ‘วิกฤตโควิด-19’ หมายถึงอะไร และกลไกใดเป็นสาเหตุ

ผู้ป่วยวิกฤตโควิด-19 เข้ารับการรักษาในห้องไอซียู พวกเขาจะมีอาการคลาสสิกของ COVID-19 เช่น ไอและมีไข้ แต่ออกซิเจนในเลือดต่ำมากเช่นกัน กลไกที่ทำให้เกิดการอักเสบในปอดซึ่งไวรัสกำลังทำซ้ำ

เครดิตรูปภาพ: plo/Shutterstock.com

เครดิตรูปภาพ: plo/Shutterstock.com

การศึกษาก่อนหน้านี้พบความเชื่อมโยงระหว่างความผันแปรทางพันธุกรรมโดยเฉพาะกับ COVID-19 ที่สำคัญ การค้นพบนี้เปิดเผยอะไรเกี่ยวกับความโน้มเอียงทางพันธุกรรมต่อ COVID-19?

ในการศึกษาครั้งแรกของเรา เราพบสัญญาณทางพันธุกรรม 5 อย่างที่เกี่ยวข้องกับ COVID-19 ที่สำคัญซึ่งเกี่ยวข้องกับกลไกการต่อต้านไวรัสของโฮสต์และผู้ไกล่เกลี่ยของความเสียหายของอวัยวะอักเสบ การศึกษาอื่น ๆ นับแต่นั้นมาพบสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับความอ่อนแอต่อการติดเชื้อ SARS-CoV-2 และการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลและการเจ็บป่วยที่สำคัญของ COVID-19

ในการวิจัยล่าสุดของคุณ คุณได้ทำการจัดลำดับจีโนมทั้งหมด สิ่งนี้มีประโยชน์อะไรมากกว่าการสร้างยีน microarray?

Microarray genotyping อ่านชุดของตัวแปรในจีโนม และจากข้อมูลเหล่านี้ เราใช้ข้อมูลเกี่ยวกับจีโนมของประชากรที่รู้จัก เราอนุมานส่วนที่เหลือของจีโนม การดำเนินการนี้ทำได้ยากมากสำหรับตัวแปรหายาก ซึ่งจะมีความแม่นยำในการอนุมานต่ำ และยังได้รับผลกระทบจากคุณภาพของแผงอ้างอิงที่ใช้ด้วย แม้แต่ในกรณีที่ดีที่สุด ก็ไม่สามารถดึงข้อมูลตัวแปรทั้งหมดได้อย่างแม่นยำ และบางตัวแปรต้องได้รับการกรอง การจัดลำดับจีโนมทั้งหมดจะอ่านทุกฐานในจีโนมของเรา ทำให้มีความแม่นยำสูงสำหรับตัวแปรทั้งหมด

คุณดำเนินการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมของคุณอย่างไร และการศึกษาในปัจจุบันมีข้อมูลเชิงลึกใหม่อะไรบ้าง?

เพื่อทำการวิเคราะห์ เราเปรียบเทียบจีโนมของผู้ที่มี COVID-19 วิกฤต โดยเน้นที่ผู้ป่วยในหอผู้ป่วยหนักในโรงพยาบาลในสหราชอาณาจักร กับบุคคลที่มีอาการเพียงเล็กน้อยระหว่างการติดเชื้อ SARS-CoV-2 และกับประชากรทั่วไป . การเปรียบเทียบนี้เน้นให้เห็นถึงความแตกต่างของจีโนมที่ส่งผลต่อความน่าจะเป็นที่คุณจะป่วยหนักจากโควิด-19

ในการศึกษานี้ เราพบภูมิภาคใหม่ 16 แห่งที่เกี่ยวข้องกับวิกฤตโควิด-19 นอกจากนี้เรายังสามารถระบุแวเรียนต์เหล่านี้บางส่วนเป็นแวเรียนต์ที่ส่งผลต่อการทำงานของโปรตีนบางชนิด (ตัวอย่างเช่น โปรตีนที่เรียกว่า IFNA10) ในกรณีอื่นๆ เราอาจแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนจะส่งผลต่อความน่าจะเป็นที่จะเป็นโรคโควิด-19 ที่รุนแรง

ตัวแปรที่เกี่ยวข้องกับ COVID-19 ที่สำคัญห้าชนิดมีบทบาทโดยตรงในการส่งสัญญาณอินเตอร์เฟอรอน การส่งสัญญาณอินเตอร์เฟอรอนคืออะไร และสมาคมเหล่านี้แนะนำอะไรเกี่ยวกับวิกฤตโควิด-19

Interferons เป็นตระกูลโปรตีนขนาดใหญ่ที่มีบทบาทในการต่อต้านไวรัส พวกมันถูกสร้างขึ้นเมื่อเซลล์รับรู้ถึงผู้บุกรุกจากไวรัส และพวกมันจะแพร่กระจายสัญญาณป้องกันและโจมตีเพื่อช่วยทำลายไวรัสและปกป้องเซลล์ใกล้เคียง อินเทอร์เฟอรอนสามารถทำให้เกิดการอักเสบได้โดยการกระตุ้นการถอดรหัสของยีนต่างๆ จำนวนหนึ่ง และหากไม่ได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวดระหว่างปฏิกิริยาภูมิคุ้มกัน ก็อาจทำให้เกิดการอักเสบมากเกินไป

interferon มีหลายประเภทเรียกว่า Interferon Type-I, Interferon Type-II และ Interferon Type-III ยีนที่เราพบส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณ Interferon Type-I ที่น่าสนใจคือ หนึ่งในยีนเหล่านี้ (TYK2) มีผลิตภัณฑ์โปรตีนที่ยา baricitinib ที่หาได้ทั่วไปสามารถยับยั้งได้ เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้มีการแสดงให้เห็นในการทดลอง RECOVERY (การทดลองควบคุมแบบสุ่มขนาดใหญ่สำหรับการรักษา COVID-19 ที่เป็นไปได้จำนวนมากในสหราชอาณาจักร) ว่าการให้ baricitinib สามารถลดอัตราการตายใน COVID-19 ได้

เครดิตภาพ: ธนพิพัฒน์ กุลเมืองเดือน/Shutterstock.com

เครดิตภาพ: ธนพิพัฒน์ กุลเมืองเดือน/Shutterstock.com

ผลลัพธ์ของคุณเป็นหลักฐานที่สนับสนุนบทบาทเชิงสาเหตุของโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์มัยอีลอยด์และปัจจัยการแข็งตัวของเลือด F8 ซึ่งทั้งหมดนี้เป็นเป้าหมายที่อาจวางยาได้ คุณเห็นว่าการค้นพบของคุณมีอิทธิพลต่อเป้าหมายการรักษาในอนาคตอย่างไร?

ในกรณีของ baricitinib โชคดีที่มีโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์อยู่แล้ว จึงได้รับการพิสูจน์แล้วว่าปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ โดยปกติ กระบวนการนี้จะนานกว่ามากเมื่อมีการระบุเป้าหมายของยีนที่เป็นไปได้ ขั้นตอนแรกที่สำคัญที่สุดคือการยืนยันความสัมพันธ์ที่เราเห็นในข้อมูล DNA ในเซลล์และเนื้อเยื่อ – ในหลอดทดลอง การทดลองจะต้องทำให้แน่ใจว่าเป้าหมายนั้นคุ้มค่าที่จะไล่ตาม ต้องระบุ ทดสอบ และแสดงว่ายาที่เหมาะสมปลอดภัย อาจเป็นกระบวนการที่ยาวนาน อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์ของเราสามารถจำกัดเป้าหมายยาที่มีแนวโน้มมากที่สุด ซึ่งเป็นก้าวสำคัญไปข้างหน้า

การศึกษาของคุณมีข้อจำกัดอะไรบ้าง และจะปรับปรุงได้อย่างไรในการศึกษาประเภทนี้ในอนาคต

ข้อจำกัดหลักของการศึกษาคือ เราคัดเลือกเคสในช่วงกลางของการระบาดใหญ่ ดังนั้นเราจึงไม่มีจีโนไทป์สำหรับเคสที่ไม่รุนแรงเพื่อใช้เป็นตัวควบคุม แทนที่จะใช้ผู้ป่วยโควิด-19 ที่ไม่รุนแรง เราใช้การควบคุมจากการศึกษาต่างๆ ของประชากรทั่วไป นี่เป็นความท้าทายทางเทคนิคเนื่องจากใช้เครื่องมือจัดลำดับจีโนมหรือทั้งจีโนมต่างกัน และเราต้องคำนึงถึงความแตกต่างเหล่านี้ ขณะนี้ เรามีจีโนไทป์จากเคส COVID-19 ที่ไม่รุนแรงซึ่งสร้างขึ้นโดยใช้ไปป์ไลน์เดียวกันกับเคสโควิด-19 ที่สำคัญของเรา

งานของคุณเป็นความร่วมมือกับ Genomics England ความร่วมมือในสาขานี้มีความสำคัญเพียงใดกับงานนี้โดยเฉพาะ?

การทำงานร่วมกันมีความสำคัญต่อการวิจัยครั้งนี้ ผู้ที่มีความเชี่ยวชาญที่แตกต่างกันมากจำเป็นต้องทำการวิเคราะห์เช่นนี้ เพื่อทำการวิเคราะห์นี้ เราต้องการคนที่ทำงานในบทบาทต่างๆ มากมาย เจ้าหน้าที่ธุรการจัดระเบียบเอกสารและกำหนดสถานที่ แพทย์และพยาบาลคัดเลือกผู้ป่วย ช่างเทคนิคการวิจัยจัดลำดับ DNA จากนั้นผู้ให้ข้อมูลก็ประมวลผลข้อมูล DNA นี้ในคอมพิวเตอร์และวิเคราะห์เพื่อค้นหาขอบเขต DNA ที่เกี่ยวข้องกับ COVID-19 สุดท้าย ไม่ค่อยเป็นความจริงที่ผลลัพธ์จะสมเหตุสมผลในทันที จึงมีนักวิจัยหลายกลุ่มทำงานร่วมกันอย่างใกล้ชิดเพื่อตีความความหมายทางชีววิทยาของผลลัพธ์

อะไรต่อไปสำหรับคุณและการวิจัยของคุณ?

เรายังคงทำงานในช่วงวิกฤต COVID-19 เราได้คัดเลือกบุคคลเพิ่มแล้ว และเร็วๆ นี้จะเริ่มการวิเคราะห์ใหม่กับผู้ป่วยวิกฤต 15,000 รายและกลุ่มควบคุมที่ไม่รุนแรง 15,000 ราย (ผู้ที่ติดเชื้อโควิด-19 ที่ไม่รุนแรงหรือไม่แสดงอาการ) นอกจากนี้เรายังมีข้อมูลการแสดงออกของยีนจากผู้ป่วยในโรงพยาบาลที่เราสามารถเชื่อมโยงไปยังผลการวิเคราะห์ของเรา ซึ่งน่าจะช่วยเราจัดการกับข้อจำกัดบางประการที่กล่าวถึงข้างต้น

ผู้อ่านสามารถค้นหาข้อมูลเพิ่มเติมได้ที่ไหน?

เกี่ยวกับ Erola Pairo-Castineira

ชื่อของฉันคือ Erola Pairo-Castineira ปัจจุบันฉันเป็นนักวิจัยหลังปริญญาเอกที่สถาบัน Roslin แห่งมหาวิทยาลัยเอดินบะระ ในช่วงสองปีที่ผ่านมา ฉันได้ทำงานเกี่ยวกับการศึกษาทางพันธุกรรมของโฮสต์ของ COVID-19 ฉันได้ทำการวิเคราะห์หลายครั้งที่นำไปสู่การค้นพบความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมใหม่ของการเจ็บป่วยที่สำคัญของ COVID-19 ก่อนตำแหน่งปัจจุบันของฉัน ฉันเป็นนักวิจัยดุษฎีบัณฑิตใน MRC-HGU โดยทำงานเกี่ยวกับการบูรณาการข้อมูล omics และข้อมูลจีโนไทป์เพื่อระบุยีนเชิงสาเหตุและวิถีทางที่เป็นต้นเหตุของลักษณะผิวคล้ำ

.

(Visited 1 times, 1 visits today)

Be the first to comment

Leave a comment

Your email address will not be published.


*