สำรวจพันธุกรรมโรคหัวใจพิการแต่กำเนิด

ข้อความแสดงแทน: แพทย์เวชศาสตร์ทารกแรกเกิด Sarah Morton, MD, PhD, เข้าร่วมกับเด็กทารกใน NICU
การวินิจฉัยทางพันธุกรรมสามารถปรับปรุงการดูแลทารกที่เป็นโรคหัวใจพิการแต่กำเนิดได้ (ภาพ: Michael Goderre โรงพยาบาลเด็กบอสตัน)

นอกจากการติดเชื้อแล้ว โรคหัวใจพิการแต่กำเนิด (CHD) เป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตของทารก Sarah Morton, MD, PhD, แพทย์ในแผนกเวชศาสตร์ทารกแรกเกิดที่ Boston Children’s ได้รับแจ้งจากทารกที่เธอเห็นใน NICU ได้อุทิศอาชีพของเธอเพื่อทำความเข้าใจสาเหตุทางพันธุกรรมของ CHD การค้นพบของเธอทำให้กระจ่างเกี่ยวกับสิ่งที่พ่อแม่และผู้ให้บริการดูแลสามารถคาดหวังได้เมื่อทารกเหล่านี้โตขึ้น

CHD เป็นที่รู้จักกันว่ามีองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่ง มอร์ตันกล่าวว่าผู้ป่วยน้อยกว่าครึ่งหนึ่งได้รับการวินิจฉัยทางพันธุกรรม Morton ทำงานในโครงการ Boston Children’s Neonatal Genomics Program และร่วมมือกับ Amy Roberts ผู้อำนวยการโครงการวิจัยพันธุศาสตร์หัวใจและหลอดเลือด มอร์ตันตั้งเป้าหมายที่จะแก้ไขกรณีต่างๆ ให้มากขึ้น ช่วยให้มีแนวทางที่เป็นส่วนตัวมากขึ้นในการปรับปรุงสุขภาพของทารกแรกเกิดและผลลัพธ์ด้านพัฒนาการ

“การรู้การวินิจฉัยทางพันธุกรรมจะช่วยให้เราสามารถปรับปรุงการดูแลโดยคาดการณ์ความต้องการเฉพาะของผู้ป่วยและให้การดูแลที่ตรงเป้าหมายเพื่อปรับปรุงผลลัพธ์หลังการผ่าตัดหัวใจ” เธอกล่าว “คาดว่ามากกว่า 400 ยีนมีส่วนทำให้เกิด CHD แต่เราพบเพียง 200 ยีนเท่านั้น”

สายพันธุ์ในยีนเหล่านี้หายากมากและจะต้องใช้เทคนิคทางพันธุกรรมที่ซับซ้อนในการค้นพบ มอร์ตันกำลังดำเนินการสืบสวนแทบทุกช่องทาง Pediatric Cardiac Genomics Consortium (PCGC) ซึ่ง Morton เป็นเจ้าของ ได้รวบรวมฐานข้อมูลของเด็กมากกว่า 16,000 ราย ประมาณหนึ่งในห้าเป็นผู้ป่วยที่ Boston Children’s ผู้เข้าร่วมกลุ่มมากกว่า 5,000 คนได้รับการจัดลำดับแบบ exome และมากกว่า 3,000 คนมีลำดับจีโนมที่สมบูรณ์ของพวกมัน สิ่งนี้นำไปสู่การค้นพบยีนใหม่หลายอย่าง

CHD และการพัฒนาระบบประสาท

สิ่งหนึ่งที่มอร์ตันสนใจคือความเชื่อมโยงระหว่าง CHD กับความผิดปกติของพัฒนาการทางระบบประสาทบ่อยครั้ง ในอดีต ความผิดปกติเหล่านี้มักเกิดจากภาวะแทรกซ้อนของการผ่าตัดหัวใจหรือเพียงแค่หัวใจอ่อนแอ แต่ปัจจัยเหล่านี้อธิบายได้เพียง 30 เปอร์เซ็นต์ของความเสี่ยงเท่านั้น Morton กล่าว

“ยีนจำนวนมากในการพัฒนาหัวใจและการพัฒนาทางระบบประสาทมีร่วมกัน” เธอกล่าว

เรื่องของเ TAF1 ยีนแสดงให้เห็นจุดนี้ เมื่อหลายปีก่อน มอร์ตันกำลังทบทวนบันทึกของผู้ป่วยที่เกิดมาพร้อมกับผนังกั้นห้องล่างบกพร่องซึ่งมีภาวะน้ำคั่งเกินและพัฒนาการล่าช้าทั่วโลก ผ่านการจัดลำดับจีโนม มอร์ตันและเพื่อนร่วมงานของเธอพบตัวแปรใน TAF1. ยีนนี้ไม่เคยเชื่อมโยงกับ CHD มาก่อน แต่มัน มี เชื่อมโยงกับความบกพร่องทางสติปัญญาตามกลุ่มอาการ การจำกัดการเจริญเติบโตของมดลูก ภาวะ hypotonia และโรคดีสโทเนีย/พาร์กินสัน เป็นสาเหตุที่เป็นไปได้ของ CHD หรือไม่?

มอร์ตันเริ่มตอกย้ำคดีนี้เมื่อเธอพบผู้ป่วยรายที่สองที่ Boston Children’s ด้วย a TAF1 ตัวแปร tetralogy ของ Fallot และความล่าช้าของมอเตอร์และวาจา กลั่นกรองรายงานในวรรณกรรมทางการแพทย์ เธอสังเกตเห็นว่าผู้ป่วยจำนวนมากด้วย TAF1 ตัวแปรและความล่าช้าทางปัญญาหรือพัฒนาการ (ID/DD) ยังพบผลการเต้นของหัวใจแม้ว่าจะไม่ได้เน้น รวมแล้วเธอระบุผู้ป่วย 26 รายด้วย TAF1 การกลายพันธุ์ในวรรณคดีและพบว่าประมาณครึ่งหนึ่งมี CHD เธอรายงานการค้นพบนี้ ซึ่งยืนยันโดยข้อมูลจาก PCGC ในเอกสารเผยแพร่ปี 2020

ในการตรวจสอบที่เกี่ยวข้อง Morton ได้ร่วมมือกับ Ellen Grant, MD, Jane Newburger, MD, MPH และเพื่อนร่วมงานอื่น ๆ เพื่อทำการศึกษา MRI ของสมองในผู้ป่วยที่มี tetralogy ของ Fallot และ single-ventricle CHD พวกเขาพบการเปลี่ยนแปลงในการพับของสมองที่อาจทำนายได้ว่าทารกที่เป็นโรค CHD คนใดมีความเสี่ยงต่อการขาดดุลทางปัญญามากที่สุด เช่น การทำงานของผู้บริหารที่บกพร่องในภายหลัง ทารกดังกล่าวอาจได้รับประโยชน์จากการแทรกแซงในช่วงต้น

ความเชื่อมโยงระหว่าง CHD กับมะเร็ง?

แขนงอื่นของการวิจัยของ Morton กำลังตรวจสอบความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมระหว่าง CHD กับความเสี่ยงของมะเร็ง “เรารู้ว่าผู้ป่วยโรค CHD เป็นมะเร็งได้เร็วกว่าและเร็วกว่า” เธอกล่าว “มันยากที่จะรู้ว่าความแปรผันทางพันธุกรรมมีส่วนรับผิดชอบหรือไม่ เพราะมะเร็งนั้นพบได้ยากมากในเด็ก ฉันสนใจที่จะลงทะเบียนผู้ป่วยและเรียนรู้เพิ่มเติม”

มอร์ตันตั้งข้อสังเกตว่ายีนจำนวนมากที่มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาในระยะแรกสามารถทำหน้าที่เป็นยีนของมะเร็งได้หากหน้าที่ของพวกมันหายไปในภายหลัง ปีที่แล้วเธอตีพิมพ์ผลการศึกษาใน JAMA โรคหัวใจ เปรียบเทียบผู้ป่วยโรค CHD จำนวน 4,443 รายจากฐานข้อมูล PCGC กับกลุ่มควบคุม 9,808 ราย ผู้ที่เป็นโรค CHD มีอัตราความเสียหายเพิ่มขึ้นร้อยละ 30 ในยีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง ตัวแปรเหล่านี้มักพบในผู้ป่วยที่มีภาวะไม่เกี่ยวกับหัวใจ ซึ่งรวมถึง ID/DD

“หากมีความเชื่อมโยงระหว่าง CHD กับมะเร็ง นั่นจะเป็นข้อบ่งชี้ที่ยิ่งใหญ่สำหรับการเปลี่ยนวิธีการตรวจคัดกรองมะเร็งสำหรับผู้ป่วยโรค CHD” มอร์ตันกล่าว

การเคลื่อนย้ายยีนข้ามธรณีประตู

ในการค้นหาสาเหตุทางพันธุกรรมเพิ่มเติมของ CHD มอร์ตันสนใจเป็นพิเศษในส่วนของ DNA ที่ไม่เข้ารหัสโปรตีน แต่ควบคุมการแสดงออกของยีนอื่น ๆ แทน – เปิดหรือปิด ตามที่เธอให้รายละเอียดในบทความที่ครอบคลุมใน รีวิวธรรมชาติ โรคหัวใจตัวแปรในภูมิภาคที่ไม่มีการเข้ารหัสเหล่านี้สามารถคิดเป็นร้อยละ 55 ของกรณี CHD ที่ไม่สามารถอธิบายทางพันธุกรรมได้ ตัวแปรเหล่านี้จำนวนมากเกิดขึ้นหลังจากการปฏิสนธิมากกว่าที่จะสืบทอด และมักส่งผลต่อยีนที่แสดงออกในเซลล์หัวใจแรกสุดที่จะเกิดขึ้น

และนั่นเป็นอีกแนวทางหนึ่งที่มอร์ตันกำลังใช้: มองหายีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของหัวใจโดยทั่วไป โดยได้รับความช่วยเหลือจากการเรียนรู้ของเครื่อง และมองหาตัวแปรในภูมิภาคเหล่านี้ในผู้ป่วยที่เป็นโรค CHD จากนั้นเธอสามารถจำลองผลกระทบของมันในเซลล์หัวใจของมนุษย์ที่สร้างขึ้นผ่านเทคโนโลยีสเต็มเซลล์ โดยร่วมมือกับห้องทดลองของ William Pu, MD เธอคิดว่านี่อาจเติมเต็มอีก 5 เปอร์เซ็นต์ของคดี

ในขณะที่ NICU เพิ่มโปรแกรมการทดสอบจีโนม มอร์ตันสามารถแบ่งปันข้อมูลทางพันธุกรรมกับครอบครัวของเด็กที่เกิดมาพร้อมกับโรคหลอดเลือดหัวใจตีบได้ โดยต้องมีการตรวจสอบตัวแปรใดๆ ที่ระบุว่าเป็นปัจจัยสนับสนุนอย่างเหมาะสม

“ทันทีที่เราสามารถย้ายยีนข้ามธรณีประตู เราสามารถรวมยีนนั้นในการทดสอบทางพันธุกรรมและผลักดันยาไปข้างหน้า” มอร์ตันกล่าว

เรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับโปรแกรม Neonatal Genomics ที่ Boston Children’s

(Visited 1 times, 1 visits today)

Be the first to comment

Leave a comment

Your email address will not be published.


*