ค็อกเทลแอนติบอดีแสดงผลการทำงานร่วมกันกับ SARS-CoV-2 Omicron ในหลอดทดลองและในร่างกาย

บทความวิจัยล่าสุดที่โพสต์ไปที่ bioRxiv* เซิร์ฟเวอร์การพิมพ์ล่วงหน้าแสดงให้เห็นว่าค็อกเทลของแอนติบอดีที่เสริมฤทธิ์กันสองชนิดทำให้สายพันธุ์กลุ่มอาการทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง coronavirus 2 (SARS-CoV-2) เป็นกลางอย่างกว้างขวาง รวมถึง Omicron BA.1 และ BA.2

การศึกษา: ค็อกเทลที่ประกอบด้วยแอนติบอดีที่เสริมฤทธิ์กันสองชนิดทำให้ SARS-CoV-2 เป็นกลางและตัวแปรต่างๆ รวมทั้ง Omicron BA.1 และ BA.2  เครดิตภาพ: Kateryna Kon / Shutterstock

การศึกษา: ค็อกเทลที่ประกอบด้วยแอนติบอดีที่เสริมฤทธิ์กันสองชนิดทำให้ SARS-CoV-2 เป็นกลางและตัวแปรต่างๆ รวมทั้ง Omicron BA.1 และ BA.2 เครดิตภาพ: Kateryna Kon / Shutterstock

พื้นหลัง

การระบาดของโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 (โควิด-19) ยังคงดำเนินต่อไปทั่วโลก แม้จะผ่านไปแล้วสองปีนับตั้งแต่มีการระบาดเกิดขึ้น การติดเชื้อ SARS-CoV-2 สามารถป้องกันและรักษาได้โดยใช้แอนติบอดีที่เป็นกลาง (NAbs) อย่างไรก็ตาม เรื่องนี้ สายพันธุ์ SARS-CoV-2 ที่เกิดขึ้นใหม่ เช่น Omicron ได้ลดประสิทธิภาพของ NAbs ที่ใช้บ่อยที่สุดลงอย่างมาก

นอกจากนี้ รายงานที่มีอยู่แนะนำว่าไม่มี NAbs ที่ได้รับอนุญาต ยกเว้นตัวแทนที่เพิ่งได้รับการอนุมัติ LY-CoV1404 (bebtelovimab) กำหนดเป้าหมายสายย่อยย่อยของตัวแปร Omicron ทั้งหมดอย่างมีประสิทธิภาพ ดังนั้นการค้นพบอีพิโทปที่สำคัญของ SARS-CoV-2 ที่อนุรักษ์ไว้และการเลือก NAbs ที่มีความสามารถในการทำให้เป็นกลางอย่างกว้างขวางจึงยังคงมีความจำเป็นอย่างยิ่ง

เกี่ยวกับการศึกษา

ในการศึกษานี้ ผู้วิจัยได้ทำการคัดแยก B-cell เดี่ยวจากกลุ่มผู้ป่วยระยะพักฟื้นของ COVID-19 เพื่อระบุ NAb ที่กำหนดเป้าหมายอย่างกว้างขวางไปยังโปรตีน Spike (S) receptor-binding domain (RBD) ของตัวแปร SARS-CoV-2 ที่แพร่หลายในปัจจุบัน เช่นเดลต้าและโอไมครอน

นักวิทยาศาสตร์ได้ประเมินความสามารถในการทำให้เป็นกลางของ SARS-CoV-2 ที่ 55A8 NAb และการรวมกันกับ NAb ชื่อ 58G6 ที่ผู้เขียนค้นพบก่อนหน้านี้ ทีมผสม 55A8 และ 58G6 NAbs เพื่อสร้างค็อกเทลฟรีหรือค็อกเทล 2 ตัว นอกจากนี้ พวกเขาวิเคราะห์ว่าค็อกเทล 2 ตัวสามารถต่อต้าน SARS-CoV-2 wild-type (WT), Omicron BA.2, Delta และ Omicron BA.1 หลอกและไวรัสของแท้ได้ดีเพียงใด ยกเว้นไวรัส Omicron BA.2 แท้ .

ปฏิกิริยาระหว่างเครื่องกันขน Omicron BA.1 S และ 55A8 ได้รับการประเมินโดยใช้กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบแช่แข็ง (cryo-EM) ในโครงสร้างซึ่งจับแอนติเจนของชิ้นส่วน 55A8 (Fab)-BA.1 S และเอ็นไซม์ที่เปลี่ยนสภาพแอนจิโอเทนซิน 2 (ACE2) -BA.1 S, RBD ที่เพิ่มขึ้นถูกซ้อนทับ โครงสร้าง cryo-EM ของไตรเมอร์ Omicron BA.1 S ในเชิงซ้อนที่มี 58G6 และ 55A8 Fabs ถูกกำหนดหาเพื่อวิเคราะห์ความเป็นไปได้ของการรวม 58G6 และ 55A8 Fabs ในเชิงลึก ผลของการรักษาแบบผสมผสาน 58G6 และ 55A8 (2 ค็อกเทล) ต่อการติดเชื้อ Omicron ประเมินโดย ในร่างกาย และ ในหลอดทดลอง การประเมิน

ผลลัพธ์

ผลการศึกษาพบว่า 55A8 ซึ่งเป็นแอนติบอดี SARS-CoV-2 ที่มีศักยภาพเป็นพิเศษ ผ่านการคัดแยก B-cell เดียวจากบุคคลที่หายจากโรค COVID-19 ซึ่งกำหนดเป้าหมายไปที่โปรตีน RBD ของ SARS-CoV-2 S ผู้เขียนพบว่า 55A8 จับกับสายพันธุ์ SARS-CoV-2 WT และ Omicron BA.2 และ BA.1 ร่วมกับ 58G6

โครงสร้าง Cryo-EM ของ 55A8 จับกับโปรตีน SARS-CoV-2 Omicron S  ab ความหนาแน่นของ cryo-EM ของสารเชิงซ้อน 55A8 Fab-Omicron S ที่เราพบในสองคลาส (a, Class I, 3.4 Å, 3 Fabs ที่จับกับ Omicron S ในรูปแบบ

โครงสร้าง Cryo-EM ของ 55A8 จับกับโปรตีน SARS-CoV-2 Omicron S ab ความหนาแน่นของ cryo-EM ของสารเชิงซ้อน 55A8 Fab-Omicron S ที่เราพบในสองคลาส (a, Class I, 3.4 Å, 3 Fabs ที่จับกับ Omicron S ในรูปแบบ “2-up/1-down”; b, คลาส II, 3.4 Å, 3 Fabs ที่จับกับ Omicron S ในรูปแบบ “1-up/2-down”) c การซ้อนซ้อนของโมเดล Omicron RBD-ACE2 (PDB ID: 7WSA) ที่ผ่านการกลั่นในเครื่อง ร่วมกับโมเดล Fab ของ Omicron RBD-55A8 d โมเดลที่ปรับปรุงในพื้นที่ของ 55A8 Fab และ 58G6 Fab บน Omicron RBD เดียวกัน HC โซ่หนัก LC, โซ่เบา

จากการศึกษาโครงสร้าง cryo-EM 55A8 เป็น NAb Class III ที่ระบุอีพิโทป SARS-CoV-2 ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างสูง 55A8 อาจป้องกันไม่ให้ ACE2 จับกับ SARS-CoV-2 S โปรตีน RBD trimer ผ่านการกีดขวาง steric

55A8 และ 58G6 NAbs แสดงให้เห็นตำแหน่งการจับที่มีลักษณะเฉพาะที่อิงตามการสอบวิเคราะห์การแข่งขันของไบโอเลเยอร์อินเตอร์เฟอโรเมทรี (BLI) และการวิเคราะห์ด้วยไครโอ-EM 58G6 ติดอยู่กับโมทีฟการจับตัวรับ (RBM) เป็นหลัก ในขณะที่ 55A8 ระบุบริเวณที่ตั้งอยู่บนพื้นผิวภายนอกของ RBD (S440-450 และ ส345-352 เว็บไซต์) 58G6 และ 55A8 NAbs จับกับเอพิโทปที่ไม่ทับซ้อนกันใน SARS-CoV-2 RBD และขัดขวางอันตรกิริยาของ RBD กับ ACE2 อย่างหลากหลาย ดังนั้น อีพิโทปของ RBD ที่กำหนดเป้าหมายโดย 55A8 และ 58G6 จึงเป็นส่วนเสริมและชัดเจน ซึ่งอาจอธิบายได้ว่า NAbs สองตัวนี้ทำงานร่วมกันอย่างไร

ผู้เขียนสังเกตว่า 55A8 มีประสิทธิภาพในการทำให้เป็นกลางค่อนข้างต่ำกว่าเมื่อเทียบกับ SARS-CoV-2 Lambda, Kappa และ Delta VOCs ซึ่งอาจเกิดจากการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง L452 Kappa และ Delta มีการกลายพันธุ์ L452R ในขณะที่ Lambda มีการกลายพันธุ์ L452Q นอกจากนี้ 58G6 ที่กักเก็บไว้ยังมีความสามารถในการทำให้เป็นกลางต่ำเล็กน้อยเมื่อเทียบกับสายย่อยของ Omicron BA.2 และ BA.1 เมื่อเปรียบเทียบกับ NAbs ที่กำหนดเป้าหมาย RBM อื่น 58G6 อาจสร้างพันธะไฮโดรเจนกับกรดอะมิโนที่เปลี่ยนแปลง K478, R493 และ N477 ซึ่งบ่งชี้ว่า NAb นี้รักษาประสิทธิภาพการทำให้เป็นกลางต่อ Omicron ได้

ค็อกเทลแอนติบอดี 55A8 และ 58G6 (2 ค็อกเทล) แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในการทำให้เป็นกลาง SARS-CoV-2 ที่เสริมฤทธิ์กัน ในหลอดทดลองด้วยความเข้มข้นแบบยับยั้งครึ่งสูงสุดในช่วงพิโคโมลาร์ (IC50) นอกจากนี้ การนำส่งแอนติบอดีค็อกเทล 58G6/55A8 ทางจมูกยังแสดงประสิทธิภาพในการป้องกันในแฮมสเตอร์ที่มีปัญหา Omicron BA.1 ในปริมาณที่ต่ำอย่างไม่น่าเชื่อ 25 กรัมของแอนติบอดีแต่ละตัวทุกวันในสามวันหลังการติดเชื้อ (dpi)

ผลการวิจัยในปัจจุบันได้เปิดเผยข้อมูลอีพิโทปที่จำเป็นสำหรับการสร้างยาต้านไวรัสที่ได้รับการปรับปรุงและค็อกเทลแอนติบอดีที่เป็นไปได้สำหรับการใช้งานทางคลินิกเพื่อต่อต้านการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่มีอยู่และตัวแปรที่กลายพันธุ์ในอนาคต

บทสรุป

ผลการศึกษารายงาน NAb นวนิยายชื่อ 55A8 ที่ทำให้ SARS-CoV-2 WT, Omicron BA.2 และ BA.1 เป็นกลางในวงกว้างโดยมีประสิทธิภาพที่โดดเด่น นอกจากนี้ 55A8 และ 58G6 ยังแสดงให้เห็นถึงการทำงานร่วมกันที่เพิ่มประสิทธิภาพและความกว้างในการทำให้เป็นกลางของ SARS-CoV-2 ทั้ง ในร่างกาย และ ในหลอดทดลอง.

การประเมินโครงสร้างระบุว่า 55A8 เป็น NAb คลาส III ที่รับรู้ถึงอีพิโทป SARS-CoV-2 ที่อนุรักษ์ไว้ ผลที่ได้คือ ค็อกเทล 58G6 และ 55A8 หรือค็อกเทลสองแก้ว อาจได้รับการออกแบบเพื่อต่อต้าน VOCs ที่แพร่ระบาดในปัจจุบันของ SARS-CoV-2 เช่น Omicron และ VOCs ที่เพิ่งเกิดขึ้นใหม่

*ประกาศสำคัญ

bioRxiv ตีพิมพ์รายงานทางวิทยาศาสตร์เบื้องต้นที่ไม่ได้รับการทบทวน ดังนั้น ไม่ควรถือเป็นข้อสรุป แนวทางการปฏิบัติทางคลินิก/พฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพ หรือถือว่าเป็นข้อมูลที่เป็นที่ยอมรับ

การอ้างอิงวารสาร:

  • ค็อกเทลที่มีแอนติบอดีเสริมฤทธิ์กันสองชนิดทำให้ SARS-CoV-2 เป็นกลางและตัวแปรต่างๆ รวมทั้ง Omicron BA.1 และ BA.2; Xinghai Zhang, Feiyang Luo, huajun Zhang, Hangtian Guo, Junhui Zhou, Tingting Li, Shaohong Chen, Shuyi Song, Meiying Shen, Yan Wu, Yan Gao, Xiaojian Han, Yingming Wang, เฉาหู, Yuchi Lu, Wei Wang, Kai Wang , Ni Tang, Tengchuan Jin, Chengyong Yang, Guofeng Cheng, Haitao Yang, Aishun Jin, Xiaoyun Ji, Rui Gong, Sandra Chiu, Ailong Huang, bioRxiv preprint 2022, DOI: https://doi.org/10.1101/2022.04.26.489529 , https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.04.26.489529v1

.

(Visited 1 times, 1 visits today)

Be the first to comment

Leave a comment

Your email address will not be published.


*