การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ระบุในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งหลอดอาหารในภายหลัง

ทีมวิจัยที่นำโดยนักวิจัยจากศูนย์วิจัยมะเร็ง Fred Hutchinson รายงานว่าการเปลี่ยนแปลงของ DNA ในเซลล์หลอดอาหาร (BE) ของ Barrett ซึ่งสามารถตรวจพบมะเร็งหลอดอาหารล่วงหน้าได้หลายปีก่อนที่มะเร็งจะพัฒนา การเปลี่ยนแปลงลักษณะนี้รวมถึงการจัดเรียงใหม่ของ DNA ชิ้นใหญ่และความเสียหายต่อสำเนาของยีนปราบปรามเนื้องอกที่เรียกว่า TP53.

นักวิทยาศาสตร์ได้ตีพิมพ์ผลการศึกษาของพวกเขา (“การเปลี่ยนแปลงของจีโนมทั้งหมดของโซมาติกของพรีแคนเซอร์ในหลอดอาหารของบาร์เร็ตต์เผยให้เห็นลักษณะที่เกี่ยวข้องกับความก้าวหน้าของโรค”) ในการสื่อสารธรรมชาติ.

แม้ว่าจีโนมของเนื้อเยื่อปกติจะมีการเปลี่ยนแปลงตลอดเวลา แต่ก็ยังไม่ค่อยมีใครเข้าใจเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงของจีโนมชั่วคราวและเชิงพื้นที่ของจีโนมในเนื้อเยื่อก่อนมะเร็งที่ลุกลามไปสู่มะเร็งเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ที่ปลอดมะเร็ง ที่นี่เราใช้การจัดลำดับจีโนมทั้งหมดเพื่อเปรียบเทียบการเปลี่ยนแปลงของจีโนมในตัวอย่างตามยาว 427 ตัวอย่างจากผู้ป่วย 40 รายที่มีหลอดอาหารของบาร์เร็ตต์ที่เสถียรเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยของบาร์เร็ตต์ 40 คนที่พัฒนาไปสู่มะเร็งหลอดอาหาร (ESAD)” นักวิจัยเขียน

“เราแสดงให้เห็นว่ากระบวนการกลายพันธุ์ทางร่างกายแบบเดียวกันนั้นทำงานอยู่ในเนื้อเยื่อของบาร์เร็ตต์โดยไม่คำนึงถึงผลลัพธ์ ด้วยการกลายพันธุ์ในระดับสูง ยีน ESAD และการเปลี่ยนแปลงโครโมโซมโฟกัส และลายเซ็นการกลายพันธุ์ที่คล้ายคลึงกัน ความแตกต่างที่สำคัญระหว่าง Barrett ที่เสถียรกับผู้ที่เป็นมะเร็งคือการได้มาและการขยายตัวของ TP53−/− ประชากรเซลล์ที่มีตัวแปรโครงสร้างที่ซับซ้อนและการขยายระดับสูง ซึ่งสามารถตรวจพบได้ก่อนการวินิจฉัยมะเร็งถึงหกปีก่อน

“ผลการวิจัยเหล่านี้เผยให้เห็นระยะเวลาของการเปลี่ยนแปลงของจีโนมโซมาติกทั่วไปในหลอดอาหารของบาร์เร็ตต์ที่มีเสถียรภาพ และกำหนดลักษณะจีโนมที่สำคัญเฉพาะสำหรับการลุกลามของมะเร็งหลอดอาหารชนิดอะดิโนคาร์ซิโนมา ซึ่งทั้งสองอย่างนี้มีความสำคัญต่อกลยุทธ์ในการป้องกันมะเร็งและการตรวจหาในระยะเริ่มต้น”

“ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่ก้าวหน้า [to esophageal cancer] มี ‘ฮิต’ สองครั้ง [changes that likely inactivate normal gene function] ถึง TP53โทมัส พอลสัน ปริญญาเอก นักวิทยาศาสตร์อาวุโสของ Grady Lab ผู้ร่วมเป็นผู้นำโครงการกล่าว “เซลล์ที่มีการเปลี่ยนแปลง TP53 ได้แพร่กระจายไปยังบริเวณที่ใหญ่ขึ้นของหลอดอาหาร และคงอยู่เป็นเวลานานกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่ลุกลามเป็นมะเร็ง”

หมอตรวจหญิงสาวด้วยกล้องเอนโดสโคป
ผู้ป่วยที่ได้รับการส่องกล้อง [Joos Mind/Getty Images]

แม้ว่าเป้าหมายสูงสุดของทีมคือการปรับปรุงการวินิจฉัยและการตรวจคัดกรองมะเร็งหลอดอาหาร Paulson เน้นย้ำว่าการศึกษานี้เปรียบเทียบการกลายพันธุ์และการเปลี่ยนแปลงของ DNA ที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ลุกลามเป็นมะเร็งกับที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่มี BE ที่มีเสถียรภาพและไม่เป็นพิษเป็นภัย

แม้ว่าผลการวิจัยจะมีนัยสำคัญและอิงจากการวิเคราะห์ตัวอย่างเนื้อเยื่อมากกว่า 400 ตัวอย่าง ผลลัพธ์จากการศึกษาผู้ป่วย 80 รายนี้จะต้องได้รับการตรวจสอบในกลุ่มผู้ป่วยอื่นก่อนจึงจะสามารถนำมาใช้ในทางคลินิกเพื่อคาดการณ์ว่าผู้ป่วย BE อื่นจะก้าวไปสู่มะเร็งหรือไม่ พูดว่า.

ย้อนดูมะเร็งระยะแรกเริ่ม

ในผู้ป่วยบางรายที่เป็นกรดไหลย้อนเป็นเวลานาน หลอดอาหารของบาร์เร็ตต์เกิดขึ้นจากเยื่อบุหลอดอาหารชนิดใหม่ที่ทนทานต่อความเสียหายที่เกิดจากกรดไหลย้อนได้ดีกว่า แม้ว่าจะมีการกลายพันธุ์ของ DNA อยู่บ่อยครั้ง แต่คนส่วนใหญ่จะไม่ต้องการการรักษา BE ของพวกเขาอีกต่อไป ซึ่งจะยังคงไม่เป็นพิษเป็นภัยและมีเสถียรภาพ แต่สำหรับผู้ป่วยโรค BE ประมาณ 5% อาการของพวกเขาจะก้าวหน้าไปสู่มะเร็งชนิดหนึ่งที่เรียกว่ามะเร็งหลอดอาหารชนิดอะดิโนคาร์ซิโนมา

แม้ว่ามะเร็งหลอดอาหารจะค่อนข้างหายาก (ในสหรัฐอเมริกามีผู้ป่วยรายใหม่ประมาณ 20, 000 รายได้รับการวินิจฉัยในแต่ละปี) แต่ก็มีความก้าวร้าว: ผู้ป่วยเพียง 20% เท่านั้นที่รอดชีวิตมาได้ห้าปีที่ผ่านมา

“เมื่อคุณก้าวหน้าไปสู่มะเร็งหลอดอาหารขั้นสูง ทางเลือกในการรักษาก็ค่อนข้างจำกัด” Paulson กล่าวเสริม “ถ้าคุณสามารถหาเนื้องอกได้ตอนที่มันมีขนาดเล็กมาก แม้แต่ในกล้องจุลทรรศน์ ทางเลือกในการรักษาก็ดีกว่ามาก”

อย่างไรก็ตาม 95% ของผู้ป่วย BE จะไม่เป็นมะเร็ง สำหรับพวกเขา การตรวจคัดกรองและมาตรการป้องกันที่รุกรานทำให้พวกเขาเสี่ยงโดยไม่เกิดประโยชน์

เพื่อแก้ไขปัญหานี้ นักวิจัยของ Hutch ได้จัดตั้ง Seattle Barrett’s Esophagus Study ขึ้นในช่วงต้นทศวรรษ 1980 เพื่อเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับ BE ว่ามันดำเนินไปอย่างไร และค้นหาลักษณะทางพันธุกรรมใดๆ ที่บ่งชี้ว่าผู้ป่วยมีความเสี่ยงสูงหรือต่ำที่จะเป็นมะเร็ง ความสามารถในการจำแนกผู้ป่วยตามประเภทความเสี่ยง หรือที่เรียกว่าการแบ่งชั้นความเสี่ยง จะช่วยให้แพทย์สามารถตรวจคัดกรองและให้การรักษาแก่ผู้ป่วยในปริมาณที่เหมาะสม

การศึกษาก่อนหน้านี้เกี่ยวกับพันธุศาสตร์ของ BE และมะเร็งหลอดอาหารมุ่งเน้นไปที่การเปลี่ยนแปลงของยีนที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้น แต่ตอนนี้ความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีทำให้นักวิทยาศาสตร์สามารถเข้าใจการเปลี่ยนแปลงของ DNA ภายนอกยีน (ซึ่ง DNA ส่วนใหญ่ของเราอยู่) เพื่อเรียนรู้เพิ่มเติม ทีม BE ได้ทำการศึกษาลำดับซึ่งครอบคลุมจีโนมในตัวอย่างเนื้อเยื่อ 427 ตัวอย่าง

ตอกย้ำความเปลี่ยนแปลงของมะเร็งหลอดอาหาร

ทีมงานพิจารณาการเปลี่ยนแปลงเล็กๆ น้อยๆ ที่เปลี่ยนแปลงตัวอักษรของ DNA เพียงไม่กี่ตัว และการเปลี่ยนแปลงครั้งใหญ่ที่เพิ่ม ลบออก หรือเคลื่อนย้ายไปรอบๆ กลุ่ม DNA จำนวนมาก ประการแรก พวกเขาพบว่า BE ทั้งหมดนั้นมาพร้อมกับการกลายพันธุ์มากมาย ไม่ว่าผู้ป่วยจะเป็นมะเร็งในที่สุดหรือไม่ก็ตาม

Patty Galipeau หัวหน้าโครงการวิจัยด้านวิทยาศาสตร์สาธารณสุขกล่าวว่า “หนึ่งในผลลัพธ์ที่สำคัญคือจำนวนยีนที่เปลี่ยนแปลงไปในผู้ป่วยที่ไม่เคยเป็นมะเร็งเลย ซึ่งผู้คนคิดว่าเป็นยีนที่เป็นตัวขับมะเร็ง” Patty Galipeau หัวหน้าโครงการวิจัยด้านวิทยาศาสตร์สาธารณสุขกล่าว ห้องทดลองของ Gavin Ha ปริญญาเอก ผู้ช่วยดูแลโครงการที่ใช้เวลานานหลายปีจนสำเร็จ

ในการวิเคราะห์ของนักวิจัย ยีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งโดยเฉพาะ TP53, โดดเด่น. มันเข้ารหัสโปรตีนที่ควบคุมกระบวนการของเซลล์ที่สำคัญจำนวนมาก รวมถึงการจดจำ DNA ที่เสียหาย การซ่อมแซม และการเติบโตของเซลล์ เป็นยีนที่กลายพันธุ์บ่อยที่สุดชนิดหนึ่งในมะเร็งทุกชนิด แต่ทีมงานพบว่าผู้ป่วย BE บางรายที่ไม่ลุกลามเป็นมะเร็งก็มี TP53 การกลายพันธุ์

อย่างไรก็ตาม การดำดิ่งลึกลงไปใน BE DNA เผยให้เห็นว่าแนวคิดที่ว่าการเปลี่ยนแปลงใดๆ ของ TP53 ที่นำไปสู่มะเร็งนั้นง่ายเกินไป มนุษย์ได้รับยีนแต่ละชุดสองชุด บุคคลสามารถมีการกลายพันธุ์ในสำเนาเดียว (“การตีหนึ่งครั้ง”) หรือการกลายพันธุ์ในทั้งสองสำเนา (สองครั้ง)

“ผู้ดำเนินการส่วนใหญ่มีการโจมตีสองครั้งใน TP53” พอลสันกล่าว การโจมตีสองครั้งจะบ่งบอกว่าบุคคลนั้นมีความเสี่ยงสูงที่จะพัฒนาจาก BE ไปสู่มะเร็ง แม้ว่าบางครั้งผู้ที่ถูกโจมตีเพียงครั้งเดียวก็อาจมีความคืบหน้าเช่นกัน ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งก็มี TP53 การกลายพันธุ์ในบริเวณเนื้อเยื่อที่ใหญ่ขึ้น เมื่อเทียบกับการตีครั้งเดียว รอยโรคเฉพาะที่ในผู้ป่วยที่ไม่คืบหน้า

หากทั้งสองสำเนาของ TP53 ในเซลล์ของคนๆ หนึ่งที่ถูกทำลาย เป็นการยากสำหรับพวกเขาที่จะซ่อมแซม DNA ที่เสียหาย สิ่งนี้นำไปสู่การทำซ้ำ การลบหรือการสับเปลี่ยน DNA ชิ้นใหญ่ ในความเป็นจริง ทีมงานเห็นว่าเซลล์ BE ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งหลอดอาหารมีแนวโน้มที่จะมีการเปลี่ยนแปลงที่ซับซ้อนและซับซ้อนมากกว่าเซลล์ที่ไม่เคยเกิดขึ้นเลย

มองไปสู่อนาคต

แม้ว่าการค้นพบในปัจจุบันของตนเองไม่เพียงพอที่จะเปลี่ยนกลยุทธ์การวินิจฉัยสำหรับผู้ป่วย แต่งานนี้มีข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญที่นักวิจัยที่ต้องการพัฒนาการทดสอบไบโอมาร์คเกอร์ควรคำนึงถึง เช่น การกลายพันธุ์ TP53 เพียงครั้งเดียวไม่น่าจะช่วย แยกผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงและมีความเสี่ยงต่ำ Galipeau กล่าว

นำโดยผู้เขียนอาวุโส Xiaohong Li ปริญญาเอกกลุ่มนี้กำลังทำงานเพื่อรวมผลการวิจัยเหล่านี้กับข้อมูลอื่น ๆ รวมถึงการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมประเภทต่างๆ เพื่อพัฒนาอัลกอริธึมที่สามารถเพิ่มประสิทธิภาพเวลาในการตรวจคัดกรองและคาดการณ์ว่าผู้ป่วย BE รายใดที่เสี่ยงต่อการเป็นมะเร็ง

อนาคตที่ดีกว่าสำหรับผู้ป่วย BE จะไม่เพียงแค่อาศัยการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมเท่านั้น แต่ยังใช้เทคโนโลยีใหม่ที่ทำให้การตัดชิ้นเนื้อง่ายขึ้นหรือไม่จำเป็นอีกด้วย Galipeau ชี้ให้เห็น ฮา เธอ พอลสัน และทีมงานคนอื่นๆ กำลังสำรวจความเป็นไปได้ในการพัฒนาการตรวจคัดกรองโดยอาศัย DNA ที่ปล่อยเข้าสู่กระแสเลือดจากเซลล์ BE ซึ่งอาจบ่งชี้ว่ามีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นมะเร็ง ซึ่งจะไปอยู่ในกระแสเลือด การทดสอบดังกล่าวจะช่วยให้แพทย์ประเมินสถานะผู้ป่วยได้น้อยลง โดยใช้การเจาะเลือดแทนที่จะใช้ขอบเขตที่คอ

ทีมงานยังหวังว่าการค้นพบของพวกเขาจะให้ข้อมูลเชิงลึกแก่นักวิจัยมะเร็งคนอื่นๆ พวกเขาคิดว่าการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่พบอาจเผยให้เห็นว่าเซลล์มีวิวัฒนาการอย่างไรเพื่อรับมือกับสภาวะที่ตึงเครียด และกลไกการเผชิญปัญหาเหล่านั้นสามารถย้อนกลับมาและไปไกลกว่ากลไกของมะเร็งที่จำเพาะต่อหลอดอาหารได้อย่างไร

“ฉันคิดว่าการศึกษาครั้งนี้เน้นย้ำว่าเมื่อมีการกลายพันธุ์ มักเกิดขึ้นในบริบทเฉพาะของเนื้อเยื่อที่ไม่เฉพาะเจาะจงสำหรับมะเร็ง” กาลิเปอกล่าว

(Visited 1 times, 1 visits today)

Be the first to comment

Leave a comment

Your email address will not be published.


*