ตัวแปรทางพันธุกรรมที่ค้นพบใน Amish ปกป้องจากโรคหัวใจ

อา ตัวแปรของยีนที่ค้นพบครั้งแรกในจีโนมของคนที่อยู่ในกลุ่ม Old Order Amish ได้รับการเชื่อมโยงในการศึกษาใหม่กับระดับ fibrinogen ที่ต่ำกว่า (ปัจจัยการแข็งตัวของเลือด) และคอเลสเตอรอลไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ (LDL) ซึ่งทั้งสองอย่างนี้เมื่อสูงขึ้น เพิ่มความเสี่ยงของบุคคลที่จะเป็นโรคหัวใจและหลอดเลือด ผลงานเผยแพร่วันนี้ (2 ธันวาคม) ใน ศาสตร์, ไม่เพียงแต่เชื่อมโยงการกลายพันธุ์ missense ในยีนเข้ารหัสของเอนไซม์ beta-1,4-galactosyltransferase 1 (B4GALT1) กับสุขภาพหัวใจในมนุษย์ แต่ยืนยันการเชื่อมโยงในหนู

“นี่เป็นตัวอย่างที่ดีของประโยชน์ของผู้ก่อตั้งกลุ่มเล็กๆ หรือกลุ่มประชากรที่แยกตัวในการทำนายผลกระทบทางพันธุกรรมของยีนที่ไม่สามารถระบุได้ง่ายแม้ใน biobanks ของมนุษย์ขนาดใหญ่ที่มีอยู่ทั่วโลก” Caroline Hayward ผู้ศึกษาด้านพันธุศาสตร์ของมนุษย์ที่ University of Edinburgh และไม่ได้เข้าร่วมการศึกษาเขียนในอีเมลถึง นักวิทยาศาสตร์.

May Montasser นักระบาดวิทยาทางพันธุกรรมที่ University of Maryland School of Medicine และเพื่อนร่วมงานได้ศึกษาจีโนมของ Old Order Amish เนื่องจากทุกวันนี้มีผู้คนประมาณ 35,000 คนที่ยังมีชีวิตอยู่สามารถติดตามประวัติครอบครัวของพวกเขากลับไปยังครอบครัวผู้ก่อตั้งจำนวนน้อย เนื่องจากกลุ่มสารตั้งต้นทางพันธุกรรมขนาดเล็ก ประชากรกลุ่มนี้มีความหลากหลายทางพันธุกรรมน้อยกว่าประชากรทั่วไป ซึ่งหมายความว่าตัวแปรที่อาจหายไปในกลุ่มใหญ่สามารถคงอยู่ในกลุ่มประชากรอามิชแบบเก่า ดังนั้นจึงมองเห็นได้ง่ายกว่า

ดู “อัตราการกลายพันธุ์ของมนุษย์คงที่ในทุกกลุ่ม—ยกเว้นในอามิช”

ในการศึกษาครั้งใหม่ Montasser และเพื่อนร่วมงานได้จัดลำดับ exons ของอาสาสมัคร Old Order Amish จำนวน 6,890 รายและพบว่ามีการกลายพันธุ์ที่ผิดพลาดใน B4GALT1, ซึ่งแสดงออกไปทั่วร่างกายและเข้ารหัสเอ็นไซม์ที่ถ่ายโอนกาแลคโตสไปเป็นโปรตีน ตัวแปรนี้เกี่ยวข้องกับคอเลสเตอรอล LDL ที่ต่ำกว่าและมีอยู่ในจีโนม Amish หกเปอร์เซ็นต์ แต่หาได้ยากกว่ามากนอกชุมชน Amish นักวิจัยพบว่ามีเพียง 8 ใน 140,000 จีโนมที่ไม่ใช่ Amish ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของฐานข้อมูล National Heart, Lung and Blood Institute

เมื่อทีมพิจารณาปัจจัยอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพหัวใจและหลอดเลือดในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ missense พวกเขาพบว่าไม่มีความเกี่ยวข้องกับไตรกลีเซอไรด์และมีความเกี่ยวข้องเพียงเล็กน้อยกับคอเลสเตอรอลไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นสูง ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดไฟบริโนเจน ซึ่งสามารถเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดเมื่อเพิ่มสูงขึ้น มีค่าต่ำกว่าในผู้ที่มีความแตกต่าง

เพื่อประเมินว่าการกลายพันธุ์ missense ใน B4GALT เชื่อมโยงกับสุขภาพหัวใจและหลอดเลือดโดยรวม นักวิจัยได้เปลี่ยนโฟกัสไปนอกประชากร Amish ที่ค่อนข้างมีสุขภาพดีไปยัง Geisinger Health System และ UK Biobank ซึ่งเป็นฐานข้อมูลจีโนมขนาดใหญ่สองฐานข้อมูล เนื่องจากตัวแปรเฉพาะที่พวกเขาระบุใน Amish นั้นหายากมากในประชากรทั่วไป Montasser และเพื่อนร่วมงานของเธอจึงดึงจีโนมด้วยตัวแปรใด ๆ B4GALT. บุคคลเหล่านี้ลด LDL, ไฟบริโนเจนและโรคหัวใจและหลอดเลือดลดลง 35 เปอร์เซ็นต์

เมื่อนักวิจัยสร้างหนูแบบน็อคอินด้วย B4GALT ตัวแปร, สัตว์ยังมี LDL และไฟบริโนเจนที่ต่ำกว่าอีกด้วย การล้มยีนลงในตับของหนูทำให้ระดับ LDL หมุนเวียนลดลง ผู้เขียนอธิบายในบทความนี้ว่าการค้นพบนี้อาจชี้ไปที่ประโยชน์ของการกำหนดเป้าหมาย B4GALT การแสดงออกของตับในการบำบัดเพื่อลดคอเลสเตอรอล LDL

“การศึกษาแสดงให้เห็นหลักฐานที่ชัดเจนว่าการกลายพันธุ์ที่ค้นพบใหม่นี้มีความเกี่ยวข้องกับประชากรและสปีชีส์” Kari North นักระบาดวิทยาทางพันธุกรรมจากมหาวิทยาลัยนอร์ธแคโรไลนาที่แชปเพิลฮิลล์ซึ่งไม่ได้มีส่วนร่วมในงานนี้ เขียนในอีเมลถึง นักวิทยาศาสตร์. B4GALT “อาจเป็นตัวแทนของเป้าหมายยาใหม่ในการลด LDL-cholesterol และ downstream [cardiovascular disease]. อย่างไรก็ตาม ยังต้องใช้เวลาหลายปีในการพัฒนาการค้นพบใหม่นี้ให้เป็นเป้าหมายทางเภสัชกรรมใหม่” เธอกล่าวเสริม

ก่อนจะถึงประเด็นสำคัญทางคลินิก “เราต้องแน่ใจว่าไม่มีผลข้างเคียงที่เป็นอันตราย [associated with] มีตัวแปรนี้” Montasser อธิบาย “การมี LDL ต่ำนั้นยอดเยี่ยม การมีไฟบริโนเจนต่ำนั้นดี แต่มีอย่างอื่นที่เป็นอันตรายอีกหรือไม่? จนถึงตอนนี้ จากข้อมูลอื่นๆ ทั้งหมดที่เรามี ทุกอย่างดูดี คนเหล่านั้นดูมีสุขภาพดีอย่างสมบูรณ์ แต่เรากำลังสร้างฟีโนไทป์ที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้นในขณะนี้เพื่อให้แน่ใจว่าเราจะไม่พลาดสิ่งใด”

ปัญหาอีกประการหนึ่งคือ “ไม่ชัดเจนว่าเราเปลี่ยนจากการมีตัวแปรนี้มี LDL ต่ำและไฟบริโนเจนต่ำและป้องกันจากโรคหลอดเลือดหัวใจได้อย่างไร” เธอกล่าว ทีมวิจัยกำลังพยายามอธิบายลักษณะกลไกดังกล่าวในแบบจำลองสัตว์และตัวอย่างของมนุษย์ในขณะนี้ Montasser กล่าวว่าพวกเขาจะ “ทำงานต่อไป [and] หวังว่าสักวันเราจะมีรูปแบบของการบำบัดตามนี้”

(Visited 1 times, 1 visits today)

Be the first to comment

Leave a comment

Your email address will not be published.


*