สาเหตุของโรคทางพันธุกรรมที่มักถูกมองข้าม

มักถูกมองข้ามเพราะไม่อาจเปลี่ยนแปลงการผลิตกรดอะมิโน ข้อบกพร่องในการประกบสามารถมีบทบาทสำคัญในโรคต่อมใต้สมองที่หายากทางพันธุกรรม

นักต่อมไร้ท่อทางคลินิกและนักชีวสารสนเทศหลายคน นำโดย Sally Camper และ Jacob Kitzman อาจารย์ด้านพันธุศาสตร์มนุษย์ที่โรงเรียนแพทย์มหาวิทยาลัยมิชิแกน มาร่วมกันเพื่อตรวจสอบข้อบกพร่องของการประกบกันและบทบาทของพวกเขาในโรคเกี่ยวกับฮอร์โมนทางพันธุกรรมที่หาได้ยาก Cathy Smith, ปริญญาเอก นักศึกษาได้สร้างแคตตาล็อกของตัวแปรที่คาดการณ์ไว้ซึ่งสามารถทนต่อหรือทำให้เกิดโรคได้

ต่อมใต้สมองเป็นศูนย์กลางที่สำคัญมากสำหรับการทำงานของฮอร์โมน ผลิตฮอร์โมนหลายชนิดซึ่งควบคุมการเจริญเติบโตและการทำงานของต่อมไร้ท่ออื่นๆ เฉพาะต่อมใต้สมองคือ POU1F1 หรือที่เรียกว่า PIT1 ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสที่สำคัญสำหรับการพัฒนาเซลล์ที่ผลิตฮอร์โมนสามประเภท ได้แก่ ฮอร์โมนการเจริญเติบโต prolactin และฮอร์โมนกระตุ้นต่อมไทรอยด์ โดยส่วนใหญ่ การกลายพันธุ์ใน POU1F1 จะถอย แต่มีบางกรณีที่ตัวแปรมีผลเหนือกว่า สาเหตุทางพันธุกรรมอย่างใดอย่างหนึ่งมักส่งผลให้เกิดการขาดฮอร์โมนหลายอย่าง

ในการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ Camper และเพื่อนร่วมงานได้ค้นพบข้อบกพร่องในการประกบ POU1F1 ในหกครอบครัวที่มีเด็กที่มีอาการขาดฮอร์โมน แต่กำเนิด การประกบเป็นกระบวนการที่ introns (บริเวณที่ไม่มีการเข้ารหัสของยีน) ถูกลบออกจากการถอดรหัส RNA ของผู้ส่งสารหลัก และ exons (บริเวณที่เข้ารหัส) ถูกรวมเข้าด้วยกันเพื่อสร้าง mRNA ที่เจริญเต็มที่ซึ่งจะสร้างโปรตีนในที่สุด ในต่อมใต้สมอง POU1F1 สองรูปแบบถูกสร้างขึ้นโดยการประกบแบบอื่น: รูปแบบที่เด่นที่สุดคือตัวกระตุ้นการถอดรหัส (POU1F1-alpha) และอีกรูปแบบหนึ่งซึ่งมักจะเป็นรูปแบบที่หายากคือตัวยับยั้ง (POU1F1-beta) เมื่อมีการกลายพันธุ์ของตัวเพิ่มประกบหรือตัวยับยั้ง ยีน POU1F1 ส่วนใหญ่จะสร้างตัวยับยั้งการถอดรหัสซึ่งปิดการผลิตฮอร์โมน ทำให้เกิดความสูงและภาวะไทรอยด์ทำงานต่ำมาก

การวิจัยของ Camper กระตุ้นความสนใจของ Jacob Kitzman ผู้ช่วยศาสตราจารย์ด้านพันธุศาสตร์มนุษย์และเวชศาสตร์คอมพิวเตอร์และชีวสารสนเทศที่ UMMS

Kitzman แนะนำให้ทำและทดสอบทุกการกลายพันธุ์ที่เป็นไปได้ เพื่อค้นหาตัวอื่นที่สามารถขัดขวางการประกบแบบเดียวกับรุ่นของผู้ป่วย และเพื่อเรียนรู้ว่าปัจจัยใดบ้างที่ตัวแปรรบกวนการต่อประกบมีเหมือนกัน Kitzman และนักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษา Cathy Smith ได้ใช้เทคนิคการทดลองทำให้เกิดการกลายพันธุ์และการวิเคราะห์ทางชีวสารสนเทศที่ Kitzman ได้พัฒนาขึ้นมาก่อนหน้านี้สำหรับการวิเคราะห์ตัวแปรของมะเร็ง

“ผลกระทบของการประกบมักจะคาดเดาได้ยาก ดังนั้นเราจึงคิดว่านี่จะเป็นโอกาสที่ดีสำหรับแนวทางบางอย่างที่กลุ่มของฉันได้พัฒนาขึ้นเพื่อทดสอบตัวแปรนับพันอย่างเป็นระบบในแต่ละครั้ง” คิทซ์แมนกล่าว

ทีมงานพบว่ามีหลายรูปแบบที่อาจขัดขวางการประกบในขณะที่ไม่ส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงลำดับกรดอะมิโนของโปรตีน นักวิทยาศาสตร์ได้จัดทำแคตตาล็อกของยีนที่แปรผันซึ่งส่งผลต่อการต่อปัจจัยการถอดรหัสในต่อมใต้สมอง แค็ตตาล็อกนี้กำหนดว่าตัวแปรเฉพาะเป็นการพยากรณ์โรคหรือไม่

“เราทุกคนมียีนที่หลากหลาย และเป็นการยากที่จะระบุยีนที่เป็นอันตรายจากยีนที่ไม่เป็นพิษเป็นภัย สำหรับยาที่แม่นยำ เราจำเป็นต้องเข้าใจถึงผลกระทบที่เป็นไปได้ของแต่ละตัวแปร และแคตตาล็อกนี้มีประโยชน์มากสำหรับสิ่งนี้” แคมเปอร์อธิบาย

จากนั้นทีมนี้จึงถามผู้ทำงานร่วมกันเกี่ยวกับรายการตัวแปรจากลำดับของผู้ป่วย พวกเขาพบสองตระกูลที่มีตัวแปรใน POU1F1 ที่ตรงกับแคตตาล็อกของการเปลี่ยนแปลงการรบกวนการประกบที่กำหนดโดยการทดลองซึ่งไม่เปลี่ยนแปลงลำดับกรดอะมิโน สิ่งนี้เป็นการยืนยันอย่างยิ่งว่าแค็ตตาล็อกของผู้พักแรมและผู้ทำงานร่วมกันสามารถระบุการประกบแบบแปรผันที่เป็นสาเหตุของโรคได้อย่างน่าเชื่อถือ

การศึกษานี้ยังอนุญาตให้เปรียบเทียบชุดซอฟต์แวร์หลายชุดที่คาดการณ์ผลลัพธ์ของการประกบ และชุดหนึ่งโดดเด่นในฐานะตัวทำนายที่ดีที่สุด

“การตรวจสอบนี้มีความน่าสนใจมากขึ้นสำหรับผู้ที่ทำงานเกี่ยวกับโรคใด ๆ มันทำให้พวกเขามั่นใจมากขึ้นในการคาดคะเนจากซอฟต์แวร์ล้ำสมัย และในคุณภาพของข้อมูลและผลลัพธ์” แคมเปอร์กล่าว

ความท้าทายประการหนึ่งของการศึกษาโรคหายากคือการหาผู้ป่วย ซึ่งต้องอาศัยความร่วมมืออย่างกว้างขวาง ตัวอย่างเช่น การขาดฮอร์โมนต่อมใต้สมองเกิดขึ้นประมาณ 1 ใน 4,000 คนที่เกิดมีชีพ ประมาณ 3% ของกรณีทั้งหมดเกิดจากการกลายพันธุ์ในอัลฟาไอโซฟอร์มของ POU1F1 การศึกษาร่วมกันของ Camper อาศัยครอบครัวที่ไม่เกี่ยวข้องกันหกครอบครัว สามคนจากฝรั่งเศส หนึ่งจากบราซิล หนึ่งจากเยอรมนี และอีกหนึ่งจากอาร์เจนตินา ความร่วมมือนี้เกี่ยวข้องกับอดีตเพื่อนหลังปริญญาเอกสามคนจากห้องทดลองของ Camper ซึ่งเมื่อกลับมายังมาร์เซย์ ฝรั่งเศส เซาเปาโล บราซิล และบัวโนสไอเรส อาร์เจนตินา เข้าร่วมโรงพยาบาลเด็กขนาดใหญ่ กลุ่มภาษาฝรั่งเศสอยู่ในเครือข่ายของแพทย์ต่อมไร้ท่อในประเทศที่ใช้ภาษาฝรั่งเศส รวมทั้งในแอฟริกาเหนือ พวกเขาสามารถระบุสามตระกูลที่มีตัวแปรที่ส่งผลต่อการประกบ POU1F1 สำหรับการศึกษานี้

“เมื่อทำงานกับโรคที่ไม่ปกติ ความร่วมมือที่เข้มแข็งในการระบุและลงทะเบียนผู้ป่วยที่มีส่วนร่วมเป็นสิ่งสำคัญจะมีประโยชน์มาก ผลลัพธ์จากการศึกษาของเรามีความน่าเชื่อถือมากขึ้น ต้องขอบคุณครอบครัวที่ไม่เกี่ยวข้อง 6 ครอบครัวที่นำเสนอความบกพร่องทางพันธุกรรมประเภทเดียวกัน” แคมเปอร์กล่าว “ไม่มีใครทำเองได้”

ในการศึกษาร่วมอื่น ๆ เมื่อเร็ว ๆ นี้ซึ่งคัดกรองผู้ป่วยชาวอาร์เจนตินา 170 คนสำหรับการกลายพันธุ์ในยีน hypopituitarism ที่รู้จัก มีเพียง 15% ของผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ในยีนที่รู้จัก ขณะนี้ทีมของ Camper กำลังวางแผนที่จะจัดลำดับ DNA ทั้งหมดของผู้ป่วยเหล่านี้ และหวังว่าจะค้นพบยีนเพิ่มเติมที่อาจมีบทบาทในโรคเหล่านี้

Camper และ Kitzman ยังเป็นอาจารย์ของ UM Center for RNA Biomedicine

เอกสารที่อ้างถึง:

“การทดสอบประกบปริมาณงานสูงระบุตัวแปร POU1F1 ที่ผิดพลาดและขัดขวางการประกบกันเงียบ ๆ ซึ่งเป็นสาเหตุของการขาดฮอร์โมนต่อมใต้สมอง” วารสารพันธุศาสตร์มนุษย์อเมริกัน. ดอย: 10.1016/j.ajhg.2021.06.013

“การระบุตัวแปรของยีนที่ทำให้เกิดโรคอย่างครอบคลุมในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของระบบประสาท” วารสารคลินิกต่อมไร้ท่อและเมแทบอลิซึม. ดอย: 10.1210/clinem/dgab177

(Visited 1 times, 1 visits today)

Be the first to comment

Leave a comment

Your email address will not be published.


*