การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมทำให้เกิดการเปลี่ยนจากหลอดอาหารของบาร์เร็ตต์เป็นมะเร็งหลอดอาหาร

การกลายพันธุ์ที่เพิ่มมากขึ้นทำให้ DNA ของเรายุ่งเหยิงมากขึ้นเรื่อยๆ เมื่อเราอายุมากขึ้น ส่วนใหญ่แล้วสิ่งเหล่านี้จะไม่ทำให้เกิดปัญหา แต่บางครั้ง สวิตช์จะพลิกกลับ และเซลล์ที่กลายพันธุ์กลายเป็นมะเร็ง เราสามารถเห็นการเปลี่ยนแปลงของเวลาในการป้องกันหรือรักษามะเร็งก่อนที่จะเริ่มได้หรือไม่?

นำโดยนักวิจัยจาก Fred Hutchinson Cancer Research Center ซึ่งเป็นทีมวิทยาศาสตร์ที่ศึกษาภาวะก่อนเป็นมะเร็งของหลอดอาหาร (เรียกว่า Barrett’s esophagus หรือ BE) กำลังทำงานเพื่อตอบคำถามนี้ ในผลงานที่ตีพิมพ์ในวันนี้ ใน Nature Communications ทีมงานเปิดเผยว่าการเปลี่ยนแปลงของ DNA ในเซลล์ BE ที่สามารถตรวจพบมะเร็งหลอดอาหารล่วงหน้าสามารถตรวจพบได้หลายปีก่อนที่มะเร็งจะพัฒนา

การเปลี่ยนแปลงลักษณะนี้รวมถึงการจัดเรียงใหม่ของ DNA ชิ้นใหญ่และความเสียหายต่อสำเนาของยีนปราบปรามเนื้องอกที่เรียกว่า TP53.

“ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่ก้าวหน้า [to esophageal cancer] มี ‘ฮิต’ สองครั้ง [changes that likely inactivate normal gene function] ถึง TP53ดร. โธมัส พอลสัน นักวิทยาศาสตร์อาวุโสของ Grady Lab ผู้ร่วมเป็นผู้นำโครงการกล่าว “ในผู้ป่วยเหล่านี้เซลล์ที่มีการเปลี่ยนแปลง TP53 ได้แพร่กระจายไปยังบริเวณที่ใหญ่ขึ้นของหลอดอาหาร และคงอยู่เป็นเวลานานกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่ลุกลามเป็นมะเร็ง”

แม้ว่าเป้าหมายสูงสุดของทีมคือการปรับปรุงการวินิจฉัยและการตรวจคัดกรองมะเร็งหลอดอาหาร Paulson เน้นย้ำว่าการศึกษานี้เปรียบเทียบการกลายพันธุ์และการเปลี่ยนแปลงของ DNA ที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ลุกลามเป็นมะเร็งกับที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่มี BE ที่มีเสถียรภาพและไม่เป็นพิษเป็นภัย แม้ว่าผลการวิจัยจะมีนัยสำคัญและอิงจากการวิเคราะห์ตัวอย่างเนื้อเยื่อมากกว่า 400 ตัวอย่าง ผลลัพธ์จากการศึกษาผู้ป่วย 80 รายนี้จะต้องได้รับการตรวจสอบในกลุ่มผู้ป่วยอื่นก่อนจึงจะสามารถนำมาใช้ในทางคลินิกเพื่อคาดการณ์ว่าผู้ป่วย BE อื่นจะก้าวไปสู่มะเร็งหรือไม่ พูดว่า.

ย้อนเวลากลับไปสู่ระยะแรกสุดของมะเร็ง

ในบางคนที่เป็นกรดไหลย้อนในระยะยาว หลอดอาหารของ Barrett เกิดขึ้นจากเยื่อบุหลอดอาหารชนิดใหม่ที่ทนทานต่อความเสียหายที่เกิดจากการไหลย้อนได้ดีกว่า แม้ว่าจะมีการกลายพันธุ์ของ DNA อยู่บ่อยครั้ง แต่คนส่วนใหญ่จะไม่ต้องการการรักษา BE ของพวกเขาอีกต่อไป ซึ่งจะยังคงไม่เป็นพิษเป็นภัยและมีเสถียรภาพ แต่สำหรับผู้ป่วยโรค BE ประมาณ 5% อาการของพวกเขาจะก้าวหน้าไปสู่มะเร็งชนิดหนึ่งที่เรียกว่ามะเร็งหลอดอาหารชนิดอะดิโนคาร์ซิโนมา แม้ว่ามะเร็งหลอดอาหารจะค่อนข้างหายาก (ในสหรัฐอเมริกามีผู้ป่วยรายใหม่ประมาณ 20,000 รายได้รับการวินิจฉัยในแต่ละปี) แต่ก็เป็นมะเร็งที่ลุกลาม: ผู้ป่วยเพียง 20% เท่านั้นที่รอดจากการวินิจฉัยเมื่อ 5 ปีที่แล้ว.

“เมื่อคุณก้าวหน้าไปสู่มะเร็งหลอดอาหารขั้นสูง ทางเลือกในการรักษาก็ค่อนข้างจำกัด” Paulson กล่าว “ถ้าคุณสามารถหาเนื้องอกได้ตอนที่มันมีขนาดเล็กมาก แม้แต่ในกล้องจุลทรรศน์ ทางเลือกในการรักษาก็ดีกว่ามาก”

อย่างไรก็ตาม 95% ของผู้ป่วย BE จะไม่เป็นมะเร็ง สำหรับพวกเขา การตรวจคัดกรองและมาตรการป้องกันที่รุกรานทำให้พวกเขาเสี่ยงโดยไม่เกิดประโยชน์

เพื่อแก้ไขปัญหานี้ Dr. Brian Reid ของ Fred Hutch และทีมของเขาจึงได้จัดตั้ง Seattle Barrett’s Esophagus Study ขึ้นในช่วงต้นทศวรรษ 1980 เขาต้องการเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับ BE ความคืบหน้าอย่างไร และค้นหาลักษณะทางพันธุกรรมที่ทำเครื่องหมายว่าผู้ป่วยมีความเสี่ยงสูงหรือต่ำที่จะเป็นมะเร็ง

ความสามารถในการจำแนกผู้ป่วยตามประเภทความเสี่ยง หรือที่เรียกว่าการแบ่งชั้นความเสี่ยง จะช่วยให้แพทย์สามารถตรวจคัดกรองและให้การรักษาแก่ผู้ป่วยในปริมาณที่เหมาะสม

เนื่องจากทีมวิจัยได้ศึกษาผู้ป่วยมาหลายปีแล้ว พวกเขามีทางวิ่งยาวที่สามารถตามล่าหาเบาะแสได้ก่อนที่มะเร็งจะหมดไป

การศึกษาก่อนหน้านี้เกี่ยวกับพันธุศาสตร์ของ BE และมะเร็งหลอดอาหารมุ่งเน้นไปที่การเปลี่ยนแปลงของยีนที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้น แต่ตอนนี้ความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีทำให้นักวิทยาศาสตร์สามารถเข้าใจการเปลี่ยนแปลงของ DNA ภายนอกยีน (ซึ่ง DNA ส่วนใหญ่ของเราอยู่) เพื่อเรียนรู้เพิ่มเติม ทีม BE ได้ทำการศึกษาหาลำดับซึ่งครอบคลุม DNA ทั้งหมดในเซลล์ (เรียกว่าจีโนม) ในตัวอย่างเนื้อเยื่อ 427 ตัวอย่าง

ตอกย้ำความเปลี่ยนแปลงของมะเร็งหลอดอาหาร

ทีมงานพิจารณาการเปลี่ยนแปลงเล็กๆ น้อยๆ ที่เปลี่ยนตัวอักษรของ DNA เพียงไม่กี่ตัว และการเปลี่ยนแปลงครั้งใหญ่ที่เพิ่ม ลบออก หรือเคลื่อนย้ายไปรอบๆ กลุ่ม DNA จำนวนมาก ประการแรก พวกเขาพบว่า BE ทั้งหมดนั้นมาพร้อมกับการกลายพันธุ์มากมาย ไม่ว่าผู้ป่วยจะเป็นมะเร็งในที่สุดหรือไม่ก็ตาม การค้นพบนี้ยังทำให้สมมติฐานที่ว่า BE ก่อนมะเร็งพัฒนาขึ้นในลักษณะที่แตกต่างไปจากเดิมอย่างสิ้นเชิงจาก BE ที่ยังคงมีเสถียรภาพ นักวิจัยกล่าว

Patty Galipeau หัวหน้าโครงการวิจัยด้านวิทยาศาสตร์สาธารณสุขกล่าวว่า “หนึ่งในผลลัพธ์ที่สำคัญคือจำนวนยีนที่เปลี่ยนแปลงไปในผู้ป่วยที่ไม่เคยเป็นมะเร็งเลย ซึ่งผู้คนคิดว่าเป็นยีนที่เป็นตัวขับมะเร็ง” Patty Galipeau หัวหน้าโครงการวิจัยด้านสาธารณสุขศาสตร์กล่าว ห้องทดลองของ Dr. Gavin Ha ผู้ช่วยดูแลโครงการมานานหลายปีจนสำเร็จ

ในการวิเคราะห์ของนักวิจัย ยีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งโดยเฉพาะ TP53, โดดเด่น. มันเข้ารหัสโปรตีนที่ควบคุมกระบวนการของเซลล์ที่สำคัญจำนวนมาก รวมถึงการจดจำ DNA ที่เสียหาย การซ่อมแซมและการเติบโตของเซลล์ เป็นหนึ่งในยีนที่กลายพันธุ์บ่อยที่สุดในมะเร็งทุกชนิด แต่ทีมวิจัยพบว่าผู้ป่วย BE บางรายที่ไม่ลุกลามเป็นมะเร็งก็มี TP53 การกลายพันธุ์

อย่างไรก็ตาม การดำน้ำลึกของพวกเขาใน BE DNA เผยให้เห็นว่า ความคิดที่ว่าใดๆ TP53 การเปลี่ยนแปลงนำไปสู่มะเร็งนั้นง่ายเกินไป มนุษย์ได้รับยีนแต่ละตัวสองชุด (หนึ่งชุดจากพ่อแม่แต่ละคน) บุคคลสามารถมีการกลายพันธุ์ในสำเนาเดียว (“การตีหนึ่งครั้ง”) หรือการกลายพันธุ์ในทั้งสองสำเนา (สองครั้ง)

“ผู้ดำเนินการส่วนใหญ่มีการโจมตีสองครั้งใน TP53” พอลสันกล่าว การโจมตีสองครั้งจะบ่งบอกว่าบุคคลนั้นมีความเสี่ยงสูงมากที่จะพัฒนาจาก BE ไปสู่มะเร็ง แม้ว่าบางครั้งคนที่โดนครั้งเดียวก็อาจมีความคืบหน้าเช่นกัน ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งก็มี TP53 การกลายพันธุ์ในบริเวณเนื้อเยื่อที่ใหญ่ขึ้น เมื่อเทียบกับการตีครั้งเดียว รอยโรคเฉพาะที่ในผู้ป่วยที่ไม่คืบหน้า

หากทั้งสองสำเนาของ TP53 ในเซลล์ของมนุษย์ที่แตกสลาย เป็นการยากสำหรับพวกเขาที่จะซ่อมแซม DNA ที่เสียหาย สิ่งนี้นำไปสู่การทำซ้ำ การลบหรือการสับเปลี่ยน DNA ชิ้นใหญ่ ในความเป็นจริง ทีมงานเห็นว่าเซลล์ BE ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งหลอดอาหารมีแนวโน้มที่จะมีการเปลี่ยนแปลงที่ซับซ้อนและซับซ้อนมากกว่าเซลล์ที่ไม่เคยเกิดขึ้นเลย

มองไปสู่อนาคต

แม้ว่าการค้นพบในปัจจุบันของตนเองไม่เพียงพอที่จะเปลี่ยนกลยุทธ์การวินิจฉัยสำหรับผู้ป่วย แต่งานนี้มีข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญที่นักวิจัยที่ต้องการพัฒนาการทดสอบ biomarker ควรคำนึงถึง Galipeau กล่าว

“เทคโนโลยีกำลังดีพอที่คุณจะตรวจจับได้ TP53 การกลายพันธุ์ในโมเลกุลจำนวนน้อยมาก แต่นั่นอาจไม่ใช่วิธีที่ถูกต้อง” เธอกล่าว

ตามผลงานของกลุ่มหาคนโสด TP53 การกลายพันธุ์ในเซลล์เพียงไม่กี่เซลล์มีแนวโน้มที่จะรวมกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่ำในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง แทนที่จะแยกพวกเขาออกจากกัน

นำโดยผู้เขียนอาวุโส ดร. Xiaohong Li กลุ่มนี้กำลังทำงานเพื่อรวมผลการวิจัยเหล่านี้กับข้อมูลอื่น ๆ รวมถึงการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมประเภทต่างๆ เพื่อพัฒนาอัลกอริธึมที่สามารถปรับเวลาในการคัดกรองให้เหมาะสมและคาดการณ์ว่าผู้ป่วย BE รายใดที่เสี่ยงต่อการเป็นมะเร็ง

แม้ว่าเรดจะเกษียณอายุเมื่อต้นปี 2565 การวิจัยเกี่ยวกับหลอดอาหารของบาร์เร็ตต์โดยใช้ที่เก็บคำอธิบายประกอบหลอดอาหารของบาร์เร็ตต์จะดำเนินต่อไปโดยดร. บิล เกรดี้ แพทย์ระบบทางเดินอาหารของฮัทช์

อนาคตที่ดีกว่าสำหรับผู้ป่วย BE จะไม่เพียงแค่อาศัยการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมเท่านั้น แต่ยังใช้เทคโนโลยีใหม่ที่ทำให้การตัดชิ้นเนื้อง่ายขึ้นหรือไม่จำเป็นอีกด้วย Galipeau กล่าว ด้วย Ha เธอ Paulson และทีมงานที่เหลือกำลังสำรวจความเป็นไปได้ในการพัฒนาการตรวจคัดกรองโดยอาศัย DNA ที่ปล่อยออกมาจากเซลล์ BE ที่อาจบ่งชี้ว่ามีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นมะเร็ง ซึ่งจะไปอยู่ในกระแสเลือด (เรามี DNA จำนวนมากที่ลอยอยู่ในเลือดของเรา ซึ่งส่วนใหญ่ปล่อยออกมาจากเซลล์ปกติ และ Ha เป็นหนึ่งในผู้วิจัยที่ทำงานเพื่อพัฒนาวิธีการระบุลายเซ็นของชิ้นส่วน DNA ที่สามารถช่วยวินิจฉัยหรือติดตามมะเร็งได้) การทดสอบดังกล่าวจะช่วยให้แพทย์ประเมิน สถานะของผู้ป่วยมีการบุกรุกน้อยลง โดยใช้การเจาะเลือดมากกว่าการส่องกล้องไปที่ลำคอ

ทีมงานยังหวังว่าการค้นพบของพวกเขาจะให้ข้อมูลเชิงลึกแก่นักวิจัยโรคมะเร็งคนอื่นๆ พวกเขาคิดว่าการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่พบอาจเผยให้เห็นว่าเซลล์มีวิวัฒนาการอย่างไรเพื่อรับมือกับสภาวะที่ตึงเครียด และกลไกการเผชิญปัญหาเหล่านี้สามารถย้อนกลับมาได้อย่างไร และไปไกลกว่ากลไกมะเร็งที่จำเพาะต่อหลอดอาหาร

“ฉันคิดว่าการศึกษาครั้งนี้เน้นย้ำว่าเมื่อมีการกลายพันธุ์ มักเกิดขึ้นในบริบทเฉพาะเนื้อเยื่อที่ไม่เฉพาะเจาะจงสำหรับมะเร็ง” กาลิเปอกล่าว

อ้างอิง: Paulson TG, Galipeau PC, Oman KM, และคณะ พลวัตของจีโนมโซมาติกทั้งหมดของพรีแคนเซอร์ในหลอดอาหารของบาร์เร็ตต์เผยให้เห็นลักษณะที่เกี่ยวข้องกับความก้าวหน้าของโรค แนท คอมมูน. 2022;13:2300. ดอย: 10.1038/s41467-022-29767-7

บทความนี้ได้รับการตีพิมพ์ซ้ำจากต่อไปนี้ วัสดุ. หมายเหตุ: อาจมีการแก้ไขเนื้อหาสำหรับความยาวและเนื้อหา สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม โปรดติดต่อแหล่งที่มาที่อ้างถึง

(Visited 5 times, 1 visits today)

Be the first to comment

Leave a comment

Your email address will not be published.


*