เวิร์กโฟลว์ใหม่ระบุความเชื่อมโยงทางพันธุกรรมที่ซ่อนอยู่ซึ่งสามารถปรับปรุงยาเฉพาะบุคคลสำหรับ IBD

มนุษย์ทุกคนมีความผันแปรทางพันธุกรรมใน DNA ของพวกเขา ซึ่งเรียกว่า Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) ซึ่งสามารถรองรับความไวต่อโรคต่างๆ เช่น โรคเบาหวานและมะเร็ง สำหรับโรคลำไส้อักเสบ (IBD) มีการระบุ SNP ที่เกี่ยวข้องกับโรคจำนวนมาก แต่การใช้ประโยชน์ทางคลินิกเหล่านี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความท้าทาย ส่วนใหญ่เกิดจากผลกระทบที่ไม่รู้จักของ SNPs

ขณะนี้กลุ่มนักชีววิทยาระบบ แพทย์ นักภูมิคุ้มกันวิทยา และจุลชีววิทยากลุ่มสหสาขาวิชาชีพ ได้พัฒนาและทดสอบเวิร์กโฟลว์ยาระบบที่ระบุความเชื่อมโยงทางพันธุกรรมที่ซ่อนอยู่ซึ่งสร้างรูปแบบเฉพาะของผู้ป่วย ซึ่งอาจชี้แนะการเลือกการรักษาที่ดีขึ้น ผลงานได้รับการตีพิมพ์ในวันนี้ใน การสื่อสารธรรมชาติ.

นักวิจัยและแพทย์จากสถาบัน Quadram Institute, Earlham Institute, Norfolk and Norwich University Hospital และ University of East Anglia ร่วมกับผู้ทำงานร่วมกันใน Cambridge, London และ Leuven (เบลเยียม) พบว่าผู้ป่วยโรคลำไส้อักเสบ (IBD) มีอาการดังกล่าวเนื่องจาก กลไกที่แตกต่างและแตกต่าง กำหนดโดยพันธุกรรมของพวกมัน

การใช้แนวทางจีโนมของระบบที่แปลกใหม่และทรงพลังเพื่อระบุเส้นทางที่เป็นไปได้หลายประการในการเป็นโรคที่ผู้ป่วยจะนำไปสู่การวินิจฉัยและการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น และให้ความเข้าใจที่ดีขึ้นมากเกี่ยวกับสภาวะที่ซับซ้อนนี้ ซึ่งสามารถนำไปประยุกต์ใช้กับการศึกษาโรคอื่น ๆ ที่สับสนเพื่อช่วย ผู้ป่วยมากขึ้น

ความสามารถของเวิร์กโฟลว์ในการระบุกลุ่มของการกลายพันธุ์และวิถีที่เกี่ยวข้องกับโรคไม่ได้จำกัดอยู่เพียง IBD; มีศักยภาพที่จะใช้ในโรคที่ซับซ้อนอื่น ๆ รวมทั้งสุขภาพจิต โรคหัวใจ และภาวะภูมิต้านตนเอง ในการพัฒนาวิธีการรักษาที่แม่นยำโดยยึดตามพันธุศาสตร์เฉพาะของผู้ป่วยจะเปิดโอกาสให้มีแนวทางการแพทย์เฉพาะบุคคลที่จำเป็นมากในการจัดการกับสภาวะที่ซับซ้อนและเข้าใจยากเหล่านี้”


ดร.ทามาส คอร์กมารอส หัวหน้าผู้ร่วมวิจัย สถาบัน Earlham และสถาบัน Quadram

โรคลำไส้อักเสบส่งผลกระทบต่อผู้คนราว 500,000 คนในสหราชอาณาจักร ทำให้เกิดอาการเจ็บปวดและทำให้ร่างกายทรุดโทรมซึ่งเชื่อมโยงกับการอักเสบของลำไส้ ไม่ทราบสาเหตุของ IBD แต่เชื่อมโยงกับความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกันและปฏิกิริยาตอบสนองต่ออาหารและไมโครไบโอมในลำไส้อย่างไร นอกจากนี้ยังมีการเชื่อมโยงทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่งกับความอ่อนแอของ IBD

เพื่อแยกความแตกต่างว่าปัจจัยที่ซับซ้อนเหล่านี้มีปฏิสัมพันธ์อย่างไรในการพัฒนา IBD แพทย์ระบบทางเดินอาหารจากโรงพยาบาลมหาวิทยาลัย Norfolk และ Norwich และโรงพยาบาล Addenbrooke ในเคมบริดจ์ นักจุลชีววิทยาและนักภูมิคุ้มกันจากสถาบัน Quadram Institute นักชีววิทยาจีโนมและนักวิทยาศาสตร์เครือข่ายจากสถาบัน Earlham และนักเคมีจาก University of เคมบริดจ์รวมตัวกันเพื่อเชื่อมโยงองค์ประกอบทางพันธุกรรมของความไวต่อ IBD กับผลกระทบต่อผู้ป่วย

การศึกษาก่อนหน้านี้ได้เชื่อมโยงโรคนี้กับการเปลี่ยนแปลงเฉพาะในรหัสพันธุกรรม โดยพบการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยของตัวอักษรเพียงตัวเดียวในรหัสพันธุกรรมที่เชื่อมโยงกับ IBD ที่เรียกว่า “Single Nucleotide Polymorphisms” หรือ SNPs สามารถจับคู่กับจีโนมมนุษย์ได้

หาก SNP เชื่อมโยงกับ IBD แมปกับยีน แสดงว่ายีนนั้นและรหัสพันธุกรรมมีความสำคัญในโรค สำหรับเงื่อนไขบางอย่าง สิ่งนี้นำไปสู่การรักษาที่ดีขึ้น

อย่างไรก็ตาม สำหรับ IBD น้อยกว่า 10% ของ SNP ที่ระบุอยู่ในยีน ในทางกลับกัน มากกว่า 90% ของ SNP อยู่ในบริเวณที่ไม่มีการเข้ารหัสของจีโนม ไม่น่าแปลกใจเลย เนื่องจากจีโนมมนุษย์ส่วนใหญ่ประกอบด้วย DNA ที่ไม่มีการเข้ารหัส โดยมียีนเพียง 1% อีก 99% เคยคิดว่าเป็นเพียง DNA ขยะ แต่ตอนนี้เรารู้แล้วว่า DNA มีบทบาทสำคัญในการควบคุมและควบคุมการทำงานของยีน

นอกจากนี้ SNP บางชนิดอาจมีผลเพียงเล็กน้อยเท่านั้น แต่หากรวมกันแล้วจะนำไปสู่ความก้าวหน้าของโรค ด้วยลักษณะที่ซับซ้อนของ IBD จึงมีโอกาสสูงที่จะเป็นกรณีนี้สำหรับเงื่อนไขนี้ ระบบภูมิคุ้มกันทำงานโดยรับอินพุตที่หลากหลายซึ่งกระตุ้นเครือข่ายการส่งสัญญาณที่แตกต่างกันภายในเซลล์ ผสานรวมเข้าด้วยกันเพื่อสร้างการตอบสนองที่สมดุลและเหมาะสม

การทำความเข้าใจว่า SNP ที่เกี่ยวข้องกับ IBD ทั้งหมดในบริเวณที่ไม่มีการเข้ารหัสของจีโนมรวมกันอย่างไรเพื่อมีอิทธิพลต่อสัญญาณที่เชื่อมโยงกันอย่างประณีตเหล่านี้ในการพัฒนา IBD จะเติมเต็มช่องว่างที่สำคัญในความรู้ของเรา

เรื่องนี้กลายเป็นจุดมุ่งหมายของ Dr Johanne Brooks-Warburton แพทย์ระบบทางเดินอาหารที่เปลี่ยนหอผู้ป่วยของ Norfolk และ Norwich University Hospital เป็นห้องทดลองของ Quadram Institute ขณะที่เธอรับงาน Wellcome Trust Clinical Training Fellowship ซึ่งทำงานร่วมกับกลุ่มของ Professor Simon Carding และ ดร.ทามาส คอร์กสมารอส โครงการนี้ได้รับทุนจากสภาวิจัยเทคโนโลยีชีวภาพและวิทยาศาสตร์ชีวภาพ ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของ UKRI (การวิจัยและนวัตกรรมแห่งสหราชอาณาจักร) สภาวิจัยแห่งยุโรป และกองทุนการแปล Norwich Research Park

แนวทางของพวกเขาคือการสร้างแบบจำลองทางคอมพิวเตอร์ของปฏิสัมพันธ์ระหว่างจีโนมของมนุษย์กับเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์และเครือข่ายผลิตภัณฑ์ของยีนเหล่านี้มีอิทธิพลโดยใช้ฐานข้อมูลของการโต้ตอบที่ทราบและคาดการณ์ระหว่างโปรตีนในเครือข่าย

“ในยุคหลังจีโนม การระบุการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่สำคัญสำหรับผู้ป่วยแต่ละรายได้กลายเป็นความจริงแล้ว อย่างไรก็ตาม ในการแปลข้อมูลนี้ไปสู่การปรับปรุงทางคลินิกอย่างแท้จริง เราจำเป็นต้องมีเครื่องมือที่เชื่อมโยงจุดต่างๆ และให้ระบบมองว่าเกิดอะไรขึ้นในโรค สภาพ” ดร.บรู๊คส์-วอร์เบอร์ตัน กล่าว

Dr Dezsö Modos ทำงานในโครงการนี้ร่วมกับ Prof. Andreas Bender ที่มหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ จากนั้นจึงย้ายไปที่ Quadram Institute เพื่อขยายขอบเขต

เขาให้ความเห็นว่า “พลังของแนวทางนี้คือสามารถค้นหาการเชื่อมต่อและโปรตีนที่ “ซ่อนเร้น” ที่ไม่ปรากฏชื่อก่อนหน้านี้ในเครือข่ายการส่งสัญญาณที่ได้รับผลกระทบจาก SNPs ในบริเวณที่ไม่มีการเข้ารหัส แทนที่จะเป็นเพียงส่วนที่เปลี่ยนแปลงยีนโดยตรงเท่านั้น โดยจะระบุการเปลี่ยนแปลงใน กลไกการกำกับดูแลที่แนวทางก่อนหน้านี้จะพลาดไปเมื่อเกิดขึ้นในบริเวณที่ไม่มีการเข้ารหัสของจีโนม”

นอกจากนี้ยังระบุการเปลี่ยนแปลงในเครือข่ายการส่งสัญญาณที่เกิดจากผลกระทบสะสมของ SNP ต่างๆ มากมาย เมื่อพิจารณาที่เครือข่ายทั้งหมด แทนที่จะมุ่งเน้นไปที่เส้นทางหรือขั้นตอนเฉพาะ จากนี้ได้มีการเลือกเส้นทางหลักที่นำไปสู่อาการลำไส้ใหญ่บวมเป็นแผลซึ่งเป็นชนิดของ IBD
ด้วยขั้นตอนการทำงาน ทีมงานจึงทำงานร่วมกับ UK IBD Genetic Consortium เพื่อเปรียบเทียบผู้ป่วย 377 รายที่มีอาการลำไส้ใหญ่บวมเป็นแผล เพื่อดูว่าจีโนมแต่ละคนส่งผลต่อเครือข่ายอย่างไร พวกเขาพบว่าผู้ป่วยจัดกลุ่มออกเป็นสี่กลุ่มโดยพิจารณาจาก “รอยเท้าเครือข่าย”

การค้นพบนี้หมายความว่าแม้ว่าอาการจะเหมือนกัน แต่ตัวขับของอาการลำไส้ใหญ่บวมเป็นแผลอาจแตกต่างกันไป ต้องมีการทำงานมากขึ้นกับผู้ป่วยกลุ่มใหญ่เพื่อตรวจสอบเส้นทางที่ระบุในที่นี้ แต่ถ้าประสบความสำเร็จ อาจนำไปสู่แนวทางการรักษาที่มีการแบ่งชั้นหรือเฉพาะบุคคลมากขึ้น โดยพิจารณาจากจีโนมของผู้ป่วย

เวิร์กโฟลว์ของระบบจีโนมที่เรียกว่าบูรณาการ SNP Network Pipeline (iSNP) ได้รับการเผยแพร่ในวารสารแล้ว การสื่อสารธรรมชาติ และเป็นเรื่องของการยื่นจดสิทธิบัตร

“สำหรับโรคที่ซับซ้อน เช่น มะเร็ง, IBD และโรคภูมิต้านตนเองอื่นๆ มักมีคำตอบหลายข้อ” ศ.ไซมอน คาร์ดิงจากสถาบัน Quadram และมหาวิทยาลัย East Anglia กล่าว

“จนถึงขณะนี้ มีเครื่องมือเพียงไม่กี่อย่างที่สามารถทำการวิเคราะห์ที่ซับซ้อนเกี่ยวกับวิธีการเฉพาะของผู้ป่วยและจัดทำแผนที่ระดับโมเลกุลต่างๆ ของโรคเดียวกันได้ ด้วย iSNP การตรวจสอบกลุ่มประชากรตามรุ่นจำนวนมากจึงกลายเป็นความจริง ทำความเข้าใจเกี่ยวกับการเกิดโรคแต่ละอย่างได้ดีขึ้น เรื่องราวและค้นหาการรักษาที่ดีที่สุดสำหรับผู้ป่วยที่ใช่”

แหล่งที่มา:

การอ้างอิงวารสาร:

บรู๊คส์-วอร์เบอร์ตัน เจ. และคณะ (2022) วิธีการของระบบจีโนมเพื่อเปิดเผยเส้นทางและโปรตีนที่ทำให้เกิดโรคเฉพาะของผู้ป่วยในลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดเป็นแผล การสื่อสารธรรมชาติ. doi.org/10.1038/s41467-022-29998-8.

.

(Visited 1 times, 1 visits today)

Be the first to comment

Leave a comment

Your email address will not be published.


*