ตัวแปรทางพันธุกรรมที่หายากอาจป้องกันโรคอ้วน กำหนดเป้าหมายยาใหม่


ที่มา/การเปิดเผยข้อมูล


แหล่งที่มา: สัมภาษณ์เฮลิโอ


การเปิดเผยข้อมูล: Lotta เป็นหัวหน้าแผนกพันธุศาสตร์การรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือด การเผาผลาญและกล้ามเนื้อและกระดูกที่ Regeneron Genetics Center ผู้เขียน Regeneron ทุกคนจะได้รับเงินเดือนจากตัวเลือกและ/หรือหุ้นของบริษัทเอง Lotta รายงานว่าเขาเป็นนักประดิษฐ์ในคำขอรับสิทธิบัตรชั่วคราวสามฉบับที่ Regeneron ส่งมาซึ่งเกี่ยวข้องกับพันธุศาสตร์ PCSK1, พันธุศาสตร์ GPR75 และพันธุศาสตร์ CALCR


เราไม่สามารถดำเนินการตามคำขอของคุณ. กรุณาลองใหม่อีกครั้งในภายหลัง. หากคุณยังคงประสบปัญหานี้อยู่ โปรดติดต่อ customerservice@slackinc.com

ผู้ที่มีรูปแบบรหัสพันธุกรรมที่หายากซึ่งเกิดขึ้นในประมาณ 1 ใน 3,000 คนมีดัชนีมวลกายต่ำกว่าและมีโอกาสเป็นโรคอ้วนลดลง 54% เมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ได้เป็นพาหะนำโรค ศาสตร์ แสดง.

ในการวิเคราะห์การค้นพบแบบกว้างๆ นักวิจัยได้จัดลำดับเอ็กโซมจำนวน 640, 000 ตัวและระบุยีน 16 ตัวซึ่งภาระของตัวแปรการเข้ารหัสโปรตีนที่หาได้ยากนั้นสัมพันธ์กับค่าดัชนีมวลกายที่มีนัยสำคัญทางสถิติทั่วทั้งภายนอก ซึ่งรวมถึงความสัมพันธ์ที่ตัวรับโปรตีน G ควบคู่ที่แสดงออกด้วยสมอง 5 ตัว : CALCR, MC4R, GIPR, GPR151 และ GPR75. ตัวแปรตัดทอนโปรตีนใน GPR75 – พบในสี่จาก 10,000 ลำดับ – มีความสัมพันธ์กับ 1.8 กก. / ลบ.ม2 ค่าดัชนีมวลกายที่ต่ำกว่า, น้ำหนักตัวลดลง 5.3 กก. และโอกาสที่ลดลง 54% สำหรับโรคอ้วนในพาหะเฮเทอโรไซกัส GPR75 อาจใช้เป็นเป้าหมายการรักษาโรคอ้วนได้ การศึกษานี้ดำเนินการโดย Regeneron Genetics Center ร่วมกับ Geisinger Health System, New York Medical College, Nuffield แผนกสุขภาพประชากรที่ University of Oxford และ National Autonomous University of Mexico โดยใช้ข้อมูลจาก Mexico City Prospective Study, Geisinger’s MyCode Community Health Initiative และ UK Biobank


ล็อตต้าคือ หัวหน้าแผนกพันธุศาสตร์การรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือด การเผาผลาญและกล้ามเนื้อและกระดูกที่ Regeneron Genetics Center

Healio พูดกับ ลูก้า เอ. ลอตตา, MD, PhD, หัวหน้าแผนกพันธุศาสตร์การรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือด การเผาผลาญและกล้ามเนื้อและกระดูกที่ Regeneron Genetics Center และ คริสโตเฟอร์ ดี. ยังคง, ทำ, ผู้อำนวยการสถาบันวิจัยโรคอ้วน Geisinger เกี่ยวกับคุณค่าของการจัดลำดับแบบสมบูรณ์ ยาใหม่ที่อาจเลียนแบบตัวแปรนี้ และการค้นพบนี้มีความหมายต่อการวิจัยโรคอ้วนในอนาคตอย่างไร

Healio: อะไรทำให้คุณและเพื่อนร่วมงานทำการศึกษานี้

คริสโตเฟอร์ ดี. สติล

ยังคง: ร่วมกับเพื่อนร่วมงานที่ Regeneron Genetics Center แผนกสุขภาพประชากรของ Nuffield ที่ University of Oxford และ National Autonomous University of Mexico เราต้องการทำความเข้าใจอิทธิพลของพันธุกรรมที่มีต่อโรคอ้วนให้ดีขึ้น เพื่อช่วยพัฒนาการเจรจาทางการแพทย์และทางวิทยาศาสตร์ที่มีอยู่เกี่ยวกับความเสี่ยงของโรคอ้วน ปัจจัยที่มีแนวโน้มจะเน้นไปที่ “การเลี้ยงดู” กล่าวคือ ด้านพฤติกรรมและสิ่งแวดล้อม กับธรรมชาติ ด้วยการคาดการณ์ในปัจจุบันที่มีผู้ป่วยโรคอ้วนมากกว่า 1 พันล้านคน ซึ่งกำหนดเป็นดัชนีมวลกายอย่างน้อย 30 กก./ตร.ม. ภายในปี 2573 สิ่งนี้แสดงถึงความต้องการด้านสุขภาพอย่างเร่งด่วน การศึกษาที่นำไปสู่การค้นพบ GPR75 เป็นเพียงสิ่งเดียวที่จะไขเบาะแสที่จำเป็นในการขยายขอบเขตของการแทรกแซงสำหรับโรคอ้วนในปัจจุบัน

ล็อตต้า: โรคอ้วนได้รับอิทธิพลจากสภาพแวดล้อมที่เราอาศัยอยู่ การรับประทานอาหารและการออกกำลังกาย แต่การศึกษาหลายชิ้นได้แสดงให้เห็นองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่งเช่นกัน เราสนใจที่จะใช้การจัดลำดับแบบครบวงจรในระดับมหึมาเพื่อทำความเข้าใจชีววิทยาที่รองรับโรคอ้วนและวิถีทางที่สามารถปรับเปลี่ยนได้เพื่อประโยชน์ในการรักษาในผู้ที่เป็นโรคอ้วน

Healio: การจัดลำดับ exome ทั้งหมดทำงานอย่างไร และคุณค่าที่เป็นไปได้ของมันจะเป็นอย่างไรในยาลดความอ้วน?

ล็อตต้า: โดยพื้นฐานแล้ว exome คือบริเวณกำหนดรหัสโปรตีนของจีโนม คุณสามารถดูเป็นผลรวมของยีนทั้งหมดในจีโนมได้ ในทางปฏิบัติการจัดลำดับแบบ Exome นั้นคล้ายกับการจัดลำดับจีโนม แต่ไม่สนใจขอบเขตการเข้ารหัสที่ไม่ใช่โปรตีนของจีโนมที่เราเข้าใจไม่ค่อยดีนัก โดยมุ่งเน้นไปที่บางสิ่งที่เรารู้สึกว่ามีศักยภาพสูงสุดในการทำความเข้าใจวิถีทางชีวภาพที่เกี่ยวข้องกับโรค

เฮลิโอ: สำหรับโครงการนี้ มีการจัดลำดับ exomes มากกว่า 640,000 รายการ คุณและเพื่อนร่วมงานค้นพบอะไร

ยังคง: เราพบว่าบุคคลที่มีสำเนา . ที่ไม่ได้ใช้งานอย่างน้อยหนึ่งฉบับ GPR75 ยีนมีค่าดัชนีมวลกายต่ำกว่า โดยมีน้ำหนักเฉลี่ยน้อยกว่า 12 ปอนด์ และยังมีความเสี่ยงในการเป็นโรคอ้วนต่ำกว่าผู้ที่ไม่มีการกลายพันธุ์ถึง 54% พบการกลายพันธุ์ “สูญเสียการทำงาน” ที่ป้องกันได้ประมาณหนึ่งในทุกๆ 3,000 คนตามลำดับ แม้ว่าการกลายพันธุ์จะหายากมาก แต่การกลายพันธุ์เหล่านี้ทำให้นักพัฒนายาสามารถเลียนแบบผลกระทบผ่านการพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่ได้

ล็อตต้า: เราเรียงลำดับ exomes ของผู้คนจากส่วนต่างๆ ของโลก ได้แก่ เม็กซิโก สหราชอาณาจักร และสหรัฐอเมริกา เราดูที่ความสัมพันธ์กับ BMI ของตัวแปรหายากในบริเวณการเข้ารหัสโปรตีนของจีโนม เราไม่ได้ดูแต่คนอ้วน เราดูการกระจายน้ำหนักตัวและ BMI ในกลุ่มคนทั้งหมดตามลำดับ คุณต้องใช้มาตราส่วนเพื่อศึกษาตัวแปรที่หายากเหล่านี้ เนื่องจากสามารถเกิดขึ้นได้ 1 ใน 100 หรือ 1 ใน 1,000 หรือในกรณีของเรา 1 ใน 3,000 มันเป็นเหตุการณ์ที่หายากมาก ในการทำการวิเคราะห์ความสัมพันธ์เชิงสถิติประเภทนี้ คุณต้องมีผู้คนหลายแสนคน

เราพบยีน 16 ยีนที่ตัวแปรหายากมีความสัมพันธ์กับค่าดัชนีมวลกายสูงหรือต่ำ ดังนั้นจึงมีความเสี่ยงสูงหรือต่ำต่อโรคอ้วน มีตัวรับโปรตีนควบคู่ 5 G แสดงในสมอง; ในบรรดายีนเหล่านี้ เป็นยีนใหม่ที่ไม่เคยเชื่อมโยงกับโรคอ้วนมาก่อน GPR75. บุคคลที่มีตัวแปรหายากนี้ [have] ความเสี่ยงต่อโรคอ้วนลดลงครึ่งหนึ่งเมื่อเทียบกับคนที่ไม่มีตัวแปรนี้ ดังนั้นนี่คือตัวแปรทางพันธุกรรมที่ป้องกันโรคอ้วน

เฮลิโอ: สิ่งที่สามารถthคือการค้นพบ อาจหมายถึงการรักษาโรคอ้วน?

ล็อตต้า: แนวคิดก็คือฟีโนไทป์ในการป้องกันนี้ให้ข้อมูลเชิงลึกว่าเราอาจปรับเปลี่ยนเส้นทางนี้เพื่อประโยชน์ทางคลินิกได้ หากเราสามารถคัดลอกผลการป้องกันของตัวแปรนี้ด้วยยาได้ ณ จุดนี้มีความหมายน้อยกว่าสำหรับผู้ที่ถือตัวแปรนี้ นอกจากนี้เรายังร่วมมือกับนักวิจัยเพื่อทำความเข้าใจว่ายีนนี้ทำงานอย่างไรและแนะนำการกลายพันธุ์ที่คล้ายกับที่เราพบในมนุษย์ในหนู เมื่อเทียบกับหนูที่ไม่มีการกลายพันธุ์นี้ในยีนทั้งสองสำเนา ผู้ที่มีการกลายพันธุ์จะมีน้ำหนักน้อยลง 44% หลังจากรับประทานอาหารที่มีไขมันสูง นี่คือการตรวจสอบเพิ่มเติมของการค้นพบทางพันธุกรรมของมนุษย์ของเรา ซึ่งเกี่ยวข้องกับยีนนี้ในความสมดุลของพลังงาน

เฮลิโอ: เรายังต้องเรียนรู้อะไรอีก?

ยังคง: โดยการค้นพบการกลายพันธุ์ที่ป้องกันเช่น GPR75เราจะเข้าใกล้การปลดล็อกศักยภาพของพันธุศาสตร์อย่างเต็มที่เพื่อแจ้งการพัฒนาวิธีการรักษาในอนาคต วิธีการเหล่านี้ถือเป็นคำสัญญาที่ดีสำหรับพวกเราที่มุ่งมั่นที่จะปรับปรุงชีวิตและสุขภาพของผู้คนนับล้านที่ได้รับผลกระทบ

ล็อตต้า: เราสนใจที่จะทำความเข้าใจว่าเส้นทางใหม่ที่เราค้นพบนี้ทำงานอย่างไร และเกี่ยวข้องกับเส้นทางอื่นๆ ที่แสดงให้เห็นว่าส่งผลต่อความเสี่ยงต่อโรคอ้วนอย่างไร และวิธีที่เราสามารถปรับเปลี่ยนเส้นทางนี้เพื่อประโยชน์ได้ เรายังสนใจที่จะทำความเข้าใจชีววิทยาของยีนอื่นๆ อีกหลายยีนที่เราพบ ความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงโรคอ้วน และโรคหลอดเลือดหัวใจหรือโรคเมตาบอลิซึมอื่นๆ

โดยทั่วไป เราต้องการใช้การจัดลำดับขนาดมหึมาของ exome กับโรคอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วนและโรคอื่นๆ โดยรวม เพื่อค้นหา “นักเก็ตทองคำ” ที่ซ่อนอยู่ในจีโนมมนุษย์ หากคุณต้องการ ซึ่งจะทำให้ผู้คนทนต่อโรคได้ .

อ้างอิง:

Akbari P, และคณะ ศาสตร์. 2564;ดอย:10.1126/science.abf8683

(Visited 1 times, 1 visits today)

Be the first to comment

Leave a comment

Your email address will not be published.


*