นักวิทยาศาสตร์ใช้ขั้นตอนสำคัญในการไขรากเหง้าทางพันธุกรรมของ ALS

ฉันหากคุณย่อตัวลงเพื่อเดินทางในสไตล์ “Magic School Bus” ในเซลล์ประสาทของผู้ป่วย ALS คุณจะเห็นสิ่งเดียวกันเกือบทุกครั้ง ซึ่งเป็นโปรตีนหลักที่ผูกเป็นกอและหายไปจากตำแหน่งปกติในนิวเคลียสของเซลล์

เป็นสัญญาณบอกเล่าของโรคทางระบบประสาทที่ทำลายล้าง และผลกระทบของโรคนี้เป็นที่สนใจของนักวิทยาศาสตร์มาอย่างยาวนาน ผลการศึกษาคู่หนึ่งที่ตีพิมพ์เมื่อวันพุธช่วยไขปริศนานี้ได้

นักวิจัยพบว่าข้อบกพร่องในโมเลกุลที่ประมวลผลและเตรียม RNA ทำให้เซลล์สร้าง UNC13A เวอร์ชันที่ผิดพลาด ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีอิทธิพลต่อการส่งสัญญาณของเซลล์ประสาทซึ่งกันและกัน ความแปรปรวนทางพันธุกรรมใน UNC13A ที่เกี่ยวข้องกับ ALS ทำให้ปัญหารุนแรงขึ้น เนื่องจากผู้ป่วยที่มีสำเนาของตัวแปรเหล่านี้มากขึ้นมักจะมีระดับโปรตีนบกพร่องสูงกว่าและมีเวลารอดชีวิตสั้นลง

โฆษณา

ทีมที่นำโดยนักวิทยาศาสตร์จากสแตนฟอร์ดและมหาวิทยาลัยคอลเลจลอนดอน ได้ค้นพบสิ่งเดียวกันในเวลาเดียวกัน โดยรายงานทั้งสองฉบับตีพิมพ์พร้อมกันในวารสาร Nature การค้นพบของพวกเขาชี้ให้เห็นว่าการแก้ไขการผลิตโปรตีนในผู้ป่วย ALS อาจเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีประโยชน์ แม้ว่านักวิจัยจะต้องคิดหาจำนวนโปรตีนที่พวกเขาต้องการในการกำหนดเป้าหมายและวิธีที่ดีที่สุดในการทำเช่นนั้นก่อน

“การค้นพบนี้บอกเรามากมายเกี่ยวกับวิธีการทำงานของโรค และมันก็เป็นหนทางไปสู่การออกแบบการบำบัดและการทดสอบ” Aaron Gitler นักพันธุศาสตร์ของ Stanford และผู้เขียนอาวุโสของการศึกษาชิ้นหนึ่งกล่าว “แต่หนทางยังอีกยาวไกล”

โฆษณา

ขณะนี้ยังไม่มีวิธีรักษาโรคเส้นโลหิตตีบด้านข้าง amyotrophic ซึ่งเป็นโรคร้ายแรงที่คาดว่าจะส่งผลกระทบประมาณ 5 ในทุก 100, 000 คนในสหรัฐอเมริกา ใน ALS เซลล์ประสาทในสมองและไขสันหลังที่ควบคุมส่วนต่างๆ ของร่างกาย รวมถึงแขนและขา จะหยุดทำงานและตาย ในตอนแรกอาจทำให้เดินหรือวิ่งลำบาก นั่นคือสิ่งที่บังคับให้ Lou Gehrig ไอคอนเบสบอลต้องเกษียณในปี 1939 (ALS เรียกอีกอย่างว่าโรคของ Lou Gehrig)

ในเวลาต่อมา กล้ามเนื้อหน้าอกที่ควบคุมการหายใจก็ล้มเหลวเช่นกัน ผู้ป่วย ALS ส่วนใหญ่เสียชีวิตภายในสองถึงห้าปีหลังการวินิจฉัย มักเกิดจากระบบทางเดินหายใจล้มเหลว

ในผู้ป่วยแทบทุกราย เซลล์ประสาทในสมองและไขสันหลังแตกต่างจากเซลล์ในคนที่ไม่มีโรคอย่างชัดเจน: ด้วยโปรตีนที่กระจุกตัวเป็นก้อน

โปรตีนนั้น TDP-43 จับกับ RNA ของผู้ส่งสารและควบคุมว่ารหัสพันธุกรรมส่วนใดที่จะใช้สำหรับการผลิตโปรตีน คุณสามารถนึกถึงขั้นตอนนี้ได้เหมือนกับการแก้ไขเรียงความ เก็บหนึ่งย่อหน้าและอีกเรื่องหนึ่ง ตอนนี้เรื่องราวของคุณอ่านแตกต่างออกไปเล็กน้อย เช่นเดียวกับโปรตีน ที่เรียกว่าการประกบทางเลือกซึ่งทำให้เกิดโปรตีนหลายเวอร์ชัน ซึ่งแต่ละแบบมีพฤติกรรมแตกต่างกันเล็กน้อย

ทีมของ Gitler ซึ่งใช้เวลา 15 ปีในการศึกษา TDP-43 ได้ไปหาตัวอย่างข้อผิดพลาดในการเชื่อมต่อที่เชื่อมโยงกับ ALS ที่อาจมีบทบาทสำคัญในโรค นักวิจัยได้พบตัวอย่างดังกล่าวแล้ว และในการศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ กลุ่ม Stanford ได้กลั่นกรองข้อมูลที่เปิดเผยต่อสาธารณะเพื่อค้นหาผู้อื่น

พวกเขาพบยีน 66 ยีนที่ต่อกันต่างกันในผู้ป่วย ALS หนึ่งในนั้นคือ UNC13A จับตา Gitler ทันที นั่นเป็นเพราะว่าโปรตีนซึ่งควบคุมวิธีที่เซลล์ประสาทส่งสัญญาณทางเคมีถึงกัน เชื่อมโยงกับ ALS ในการศึกษาทางพันธุกรรมครั้งก่อน ผู้เขียนพบว่า UNC13A RNA ในผู้ป่วย ALS รวมลำดับพันธุกรรมที่ขยายออกไป ลำดับนี้ปรากฏขึ้นเฉพาะในเซลล์ที่ขาด TDP-43 จากนิวเคลียสของพวกมัน ซึ่งบ่งชี้ว่าโดยปกติแล้วโปรตีนจะช่วยตัดส่วนนี้ออก

ข้อผิดพลาดในการประกบพบบ่อยมากขึ้นในผู้ป่วยที่มีตัวแปรทางพันธุกรรมของ UNC13A ซึ่งสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของ ALS Rosa Ma นักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษาในห้องทดลองของ Gitler พบว่าตัวแปรเหล่านี้ รู้จักกันในชื่อ single nucleotide polymorphisms ไม่ได้อยู่แค่ในส่วนสุ่มใดๆ ของ UNC13A แต่อยู่ในหรือใกล้จุดที่เกิดข้อผิดพลาด และผู้ป่วยที่มีตัวแปรสองชุดเสียชีวิตได้เร็วกว่าหลังการวินิจฉัยมากกว่าผู้ที่มีอย่างใดอย่างหนึ่งหรือไม่มีเลย

“ยิงซะ มันจะใหญ่มาก” กิทเลอร์เล่าถึงความพร่ามัวเมื่อเห็นสิ่งที่หม่าค้นพบ “มันกำลังกรีดร้องใส่คุณว่านี่เป็นสิ่งสำคัญ เพราะมันได้รับการพิสูจน์ผ่านพันธุกรรมของมนุษย์”

(“Shoot” อาจไม่ใช่คำพูดที่แน่นอนของเขา Gitler รับทราบ แต่ก็ใกล้เคียง)

ในขณะเดียวกัน กลุ่มที่ University College London ก็ได้ค้นพบสิ่งเดียวกันนี้เกือบจะเหมือนกันทุกประการ เมื่อทั้งสองทีมทราบความคืบหน้าของกันและกัน พวกเขาได้ทำข้อตกลงนอกรีต: พวกเขาอัปโหลดเอกสารของพวกเขาไปยังเซิร์ฟเวอร์ preprint bioRxiv ซึ่งหมายความว่าพวกเขายังไม่ได้รับการตรวจสอบโดยเพื่อน – ในเวลาเดียวกันก่อนที่จะส่งไปยัง Nature ซึ่งพวกเขายังคงประสานงานต่อไป ความก้าวหน้าของพวกเขา

ปิเอโตร ฟรัตตา ผู้เขียนอาวุโสของกลุ่มวิจัยในอังกฤษ ระบุในอีเมลว่า “น่าเสียดายที่การให้ความสำคัญมากเกินไปเป็นอันดับแรกในการเผยแพร่ผลงาน ดังนั้นในตอนแรก การรู้ว่าทีมอื่นกำลังทำงานในผลลัพธ์แบบเดียวกัน ทำให้เกิดความวิตกกังวล” . “ความจริงก็คือ มันน่าตื่นเต้นจริงๆ ที่เราทั้งคู่ได้ข้อสรุปแบบเดียวกัน และสิ่งนี้สนับสนุนวิทยาศาสตร์ที่เป็นรากฐานจริงๆ”

นักวิจัยกำลังสำรวจว่าพวกเขาจะเปลี่ยนการค้นพบของพวกเขาให้กลายเป็นการรักษา ALS ได้อย่างไร วิธีหนึ่งในการทำเช่นนี้อาจเป็นการใช้ตัวอย่างสั้นๆ ของรหัสพันธุกรรมที่ผูกกับ RNA ของผู้ส่งสาร และป้องกันหรือแก้ไขข้อบกพร่องในการประกบ UNC13A นั่นเป็นแนวคิดเบื้องหลัง Spinraza ยาบล็อกบัสเตอร์สำหรับการฝ่อของกล้ามเนื้อกระดูกสันหลัง โรคประสาทและกล้ามเนื้อที่ทำให้ร่างกายอ่อนแอ

แต่ไม่ชัดเจนว่าการกำหนดเป้าหมาย UNC13A เพียงอย่างเดียวจะช่วยได้หรือไม่หรือว่านักวิจัยจะต้องกำหนดเป้าหมายข้อผิดพลาดในการประกบกันทั้งหมดหรือไม่ ทีมของ Gitler เพิ่งจะเริ่มจัดการกับคำถามนั้น

ถึงกระนั้น การศึกษากำลังเพิ่มความหวังในหมู่ผู้เชี่ยวชาญ ALS ที่เน้นว่าการรักษาที่ได้รับการอนุมัติและได้ผลสำหรับโรคนี้เป็นสิ่งที่จำเป็นอย่างมาก สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยากำลังตรวจสอบใบสมัครยาจาก Amylyx Pharmaceuticals แต่ไม่มีการรับประกันว่าการรักษาของเทคโนโลยีชีวภาพจะได้รับการอนุมัติ และ BrainStorm Cell Therapeutics ยังไม่ได้ยื่นขออนุมัติยา ALS หลังจากที่ FDA แจ้งข้อกังวลในปีที่แล้วเกี่ยวกับผลการทดลองทางคลินิกของบริษัท

“ฉันคิดว่า [this study’s] เริ่มสร้างมุมมองใหม่เกี่ยวกับโรคนี้” Sam Pfaff นักประสาทวิทยาจากสถาบัน Salk ซึ่งไม่ได้เป็นส่วนหนึ่งของรายงานล่าสุดกล่าว “สิ่งนี้เป็นจุดอ้างอิงที่ดีในการเริ่มคิดอย่างจริงจังมากขึ้นเกี่ยวกับการประกบและพยายามรักษาข้อบกพร่องที่อาจเกิดขึ้น”

การแก้ไข: เวอร์ชันก่อนหน้าของเรื่องนี้ระบุอย่างไม่ถูกต้องว่า BrainStorm Cell Therapeutics ได้ส่งใบสมัครสำหรับยา ALS รุ่นทดลองไปยัง FDA

(Visited 1 times, 1 visits today)

Be the first to comment

Leave a comment

Your email address will not be published.


*